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【医诺学院】精准百问百答——邵永平教授：MAPK信号在肿瘤发生发展中的作用，以及MAPK信号通路中各基因的突变会产生什么效果？BRAF突变致癌3种突变类型的分子特点？

2023年11月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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Q1：MAPK信号在肿瘤发生发展中的作用，以及MAPK信号通路中各基因的突变会产生什么效果？

邵永平教授：MAPK信号通路是生物学中非常重要的一条调控细胞增值、迁移、凋亡等生理活动的信号路径。该路径包括胞膜上的酪氨酸激酶受体、RAS蛋白、RAF蛋白、以及MEK和ERK蛋白。这些蛋白组成了信号传递的路径，其作用是传递胞外生长因子的信号到胞内，最终产生基因调控的效应。

细胞与细胞之间通过分泌信号分子进行沟通，其中包括细胞生长因子和其他细胞因子。细胞生长因子与酪氨酸酶受体结合后，受体分子发生二聚化。我们最熟悉的一个例子是EGFR，它在EGFR配体作用下会发生二聚效应，之后激活胞内段的激酶。该激酶可以通过磷酸化下游的效应分子或桥接分子，这些分子可以招募一个非常重要的癌基因叫RAS蛋白。在细胞膜上，经过活化的RAS蛋白从GDP结合的状态切换到GTP结合的状态。这个状态转换使其能够招募另一个重要的蛋白，即RAF蛋白。RAF蛋白有三种类型（ARAF、BRAF、CRAF），当RAS活化并招募RAF时，其重要作用之一就是使RAF蛋白形成二聚体。这个二聚体可以是同源二聚，例如ARAF与ARAF结合，也可以是异源二聚。RAF激酶在二聚体形成后被激活，然后通过磷酸化下游的另一个重要的MAPK激酶（MEK）进一步激活ERK。磷酸化的ERK是最关键的效应激酶，它进入细胞核并发挥基因调控的功能。

Q2：BRAF突变致癌主要分为3种突变类型，请介绍下一类突变的分子特点？

邵永平教授： BRAF突变本身具有几种不同的类型。一类突变是针对BRAF的第600号位点的特殊突变，该位点可能突变为带有正电的氨基酸E、K或R。这种突变特点使得突变BRAF持续或构成性地激活了RAF激酶，使其不受上游RAS信号的调控。而且该突变使BRAF激酶不依赖上游RAS信号的活性。正常细胞的信号传导机制中，需先激活RAS，然后将其招募到细胞膜上，并诱导形成二聚体。然而，在这种特殊的BRAF突变中，因其激酶结构域具有持续构成性活化的特点，无需形成二聚体。这一突变导致了BRAF活性持续激活，进而高度激活了下游信号通路，如ERK信号。ERK信号生负反馈，抑制了上游RAS信号，这类似于生物体中常见的负反馈信号。由于RAF的持续激活导致ERK的持续激活，ERK通过负反馈抑制了上游RAS信号的活性。

Q3.BRAF二类突变的分子特点是什么？

邵永平教授： BRAF二类突变是以二聚体的形式发挥功能，依赖于RAF蛋白的二聚形式才能激活其激酶构域。这类突变通常发生在BRAF的K、Z、601号位点，以及597、G464和G659等位点。这些突变会导致RAF蛋白更容易形成二聚体。换句话说，即使没有上游高活性的RAS蛋白诱导二聚体形成，这类突变本身就具有二聚体形成的倾向。因此，一旦BRAF蛋白形成二聚体，就能自然而然地激活其激酶结构域，进一步激活下游的MEK和ERK信号。与一类突变的共同点在于它们都不依赖于上游RAS信号。

Q4: BRAF三类突变的分子特点是什么？

邵永平教授： BRAF三类突变在神经胶质瘤中被发现，是最特殊的一类突变。为什么说它是特殊的呢？这是因为这种突变发生在RAF激酶结构域，它的突变会导致RAF激酶的活性降低，而不是升高，这完全与常规情况不同。作为一种致癌突变，为什么其能导致激酶活性的降低？这是由于RAF蛋白的特殊性，为了发挥功能，RAF蛋白倾向于形成二聚体，需要二聚化才能被激活。如果激酶结构域受到损害或因突变而降低了激酶活性，这个单体本身无法传递信号，但仍会促使二聚体形成，并增强二聚化的亲和力。此时，如果细胞中存在较高水平的RAS活性，RAS可以进一步促进本来已经增强的二聚化。这样，信号会通过未发生突变的RAF单体传递下去，因为突变单体的激酶活性降低。这就是三类突变。三类突变与其他两类突变最大的不同在于其依赖上游的RAS活性。如果细胞中没有相对较高水平的RAS活性，三类突变体传递ERK信号的能力就会较弱。

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责任编辑：CY
排版编辑：Lillian