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求实探索，拜领未来——肝癌领导力实例鉴证论坛精彩内容返场来袭！

2023年11月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着肝癌系统治疗药物飞速发展，中晚期肝癌的治疗进入了全新阶段，在靶免时代充分利用当前丰富的治疗药物，优化治疗方案的排兵布阵，是为患者带来最大化生存获益的关键。瑞戈非尼作为二线治疗的标准药物，在临床实践中应用广泛，对于一线以靶向治疗为基础方案的患者，如何识别换药时机、确定用药剂量、以及处理药物不良反应，一直是临床医生最关注的话题。因此，为深入探讨以上问题，特举办此次肝癌领导力论坛。本次会议由中国医学科学院肿瘤医院陈波教授和毕新宇教授主持，并特邀河南省肿瘤医院黎海亮教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘瑞宝教授、四川大学华西医院曾勇教授、北京大学第一医院邹英华教授担任大会主席。与会专家围绕中晚期肝癌患者换药时机、靶向药物剂量调整进行主题报告，并分享三例病例以期深化探讨，启发新思！

瞄准时机，尽早换药——中晚期肝癌患者换药时机探讨

中山大学肿瘤防治中心张耀军教授介绍，肝癌因病因复杂、异质性高、恶性程度大、进展速度快，导致治疗难度极大。尽管近年来靶向免疫治疗药物的出现，患者预后有了一定的改善，但仍有约40%的患者会出现肿瘤快速增长，而这些患者生存时间更短，应密切监测病情发展。肝癌指南及相关共识中反复提及，首次系统治疗的患者应每6周复查影像学，必要时可缩短时间间隔。而这是为了能在发现肿瘤新发或者增大的第一时间，尽早换用更强的药物，予以升阶治疗，以有效阻止肿瘤恶化进程，进一步延长患者生存。

这一策略是考虑到肿瘤新发或者增大提示仑伐替尼等TKI耐药，此时肿瘤的生物学行为会发生改变，恶性程度明显增高。机制研究发现，EGRF与其他通路之间的Cross talk是仑伐替尼耐药的主要原因，而瑞戈非尼靶点多，能深度阻断Cross talk，直击耐药核心机制，疗效更强。来自我国多家研究中心的数据显示，与一线仑伐替尼耐药后继续跨线治疗相比，耐药后尽早换用瑞戈非尼可提高5个月的OS和PFS；REFINE研究同样表明，一线治疗后肿瘤新发或增大，尽早换用瑞戈非尼中位OS可延长近8个月，这一结论也在中国、日本的真实世界研究中得到了验证，多项真实世界研究数据表明，一线治疗后肿瘤新发或者增大，换用瑞戈非尼治疗OS最长可达26个月，全程OS长达39.4个月（图）。

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图1 一线治疗后肿瘤新发或增大换用瑞戈非尼治疗的真实世界研究数据

此外，得益于多靶向作用机制，瑞戈非尼与TACE、免疫治疗等联合，还能发挥协同效应，进一步增强疗效。真实世界研究显示，一线治疗后肿瘤新发或增大，换用瑞戈非尼+局部治疗，ORR＞40%，PFS长达一年，基线较差HCC患者OS仍长达15.2个月；换用瑞戈非尼+免疫治疗ORR＞40%，PFS长达一年；而换用瑞戈非尼+免疫+局部治疗，ORR＞50%，PFS接近一年，即使是基线较差的患者，中位OS仍能达到19.7个月。

足量起始，安全有效——瑞戈非尼临床用药剂量探讨

瑞戈非尼是肝癌二线标准治疗药物，山东省肿瘤医院邵文博教授介绍，经过严格的I-III期临床研究探索，160mg被推荐为索拉非尼治疗进展后肝癌患者应用瑞戈非尼的起始剂量。那这一应用剂量在真实世界中的表现如何，大样本、前瞻性、观察性研究REFINE给予了回答。REFINE研究显示，真实世界中，接近半数的患者可接受瑞戈非尼160mg起始，其中亚洲人群中这一比例更高，达70%。分析表明，与更较低剂量治疗的患者相比，瑞戈非尼160mg治疗者中位OS长达16个月，安全性相似。瑞戈非尼160mg起始疗效与安全性并重这一结论在后续多项真实世界研究中得到反复验证，最长中位OS超17个月，全程OS达29.7个月（图2）。

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图2 瑞戈非尼160mg起始的真实世界研究数据

相对于单药治疗，联合是临床上应用更多的治疗策略。考虑到不同治疗手段的联合可能会导致不良反应叠加或加强，因此，调整联合时的药物应用剂量可能是平衡疗效与安全性的合理选择。2022年版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则建议，基于安全性及耐受性考虑，联合治疗可以考虑瑞戈非尼以120mg起始。多项临床研究数据证实了这一剂量联合其他治疗手段的疗效与安全性，包括与免疫治疗、TACE的二联治疗，以及三者同时应用的三联治疗。

那么除外优化剂量以达更好地疗效风险比外，对于已经发生的不良反应管理也是临床关注的重要方面。整体来看，瑞戈非尼不良反应可控易管理，临床应把握住告知、预防、监测及指导四大核心。手足皮肤反应是瑞戈非尼最常见的不良反应，但其发生也预示着更好的生存获益，且早发生预示生存获益更优。那么对于发生手足皮肤反应的患者，临床主要通过支持治疗、剂量调整、暂性的中断治疗及停药来进行分级管理。此外，今年2023年ASCO上公布的一项来自我国的数据显示，预防性使用塞来昔布可以增加瑞戈非尼耐受性，并减少手足皮肤反应的发生，瑞塞组合≥120mg起始占比近80%，3级HFS发生率为0% 。同样，对于高血压等其他不良反应，临床可根据不良反应发生的严重程度，通过支持对症治疗以及灵活调整剂量进行优化管理。

瑞意前行，优化实践——肝癌系统治疗病例分享

郑州大学第一附属医院庞春教授在报告中分享了三个典型病例，这三例晚期肝癌患者一线采用了不同的治疗方案，包括TACE联合索拉非尼、仑伐替尼以及TACE联合阿帕替尼+卡瑞利珠单抗，8-12周后影像学评估肿瘤病灶增大后均换用了以瑞戈非尼为基础的联合治疗（局部治疗±免疫治疗）方案，在二线获得了较好的生存获益，其中，一线应用索拉非尼联合TACE治疗的患者，二线瑞戈非尼±TACE治疗PFS达24个月，OS 36个月；一线应用仑伐替尼单药治疗的患者PFS 4个月后，二线换用瑞戈非尼+信迪利单抗±TACE治疗PFS达到了22个月+，OS达26个月+；另一例一线阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+TACE治疗的患者治疗2个月后进展，二线换用瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗±TACE治疗，PFS也达到了16个月+，OS达18个月。

东方肝胆外科医院付志刚教授分享了两例术后复发晚期肝癌患者。第一例患者一线采用仑伐替尼+特瑞普利单抗±TACE治疗，后肝内多发新发病灶，在HAIC+TACE治疗后，二线系统治疗换用瑞戈非尼联合继续联合特瑞普利单抗治疗，4个月后，肝内部分病灶增大，方案更改为瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗治疗，同时应用局部治疗控制肝内病灶及肺内转移灶，二线PFS近24个月。病例二肝癌术后的个月后复发，TACE术后联合仑伐替尼+替雷利珠单抗治疗，8周后增强MR提示肝内多发新发病灶，二线更换为TACE联合瑞戈非尼+替雷利珠单抗治疗，8周后疗效评为PR，继续二线方案治疗至今，PFS 已12月余。

解放军总医院第五医学中心张天澜教授带来的晚期肝癌病例一线应用仑伐替尼联合替雷利珠单抗治疗，治疗两周期后因出现大量胸腔积液停用仑伐替尼。考虑到肿瘤血供比较丰富，给予肝动脉栓塞治疗。结合患者肝功能较差，同时伴食管静脉曲张，选用瑞戈非尼80mg起始，逐步加量至120mg，4周后疗效评估为SD，9周时再次评估，疗效为PR，后疗效保持SD持续至今，PFS 7个月。

小结

目前肝癌诊疗已进入肝癌全程管理时代，一线治疗后需要优化序贯治疗策略，如更积极的换药时机、更充足的用药剂量等，这一系列优化举措对进一步延长肝癌患者生存期至关重要。在这些环节中，瑞戈非尼凭借其作用机制优势——可有效阻断更多的靶点、阻断不同信号通路间的Cross talk，为肝癌患者争取更佳的治疗机会。希望未来在临床实践中，能进一步贯彻肝癌治疗全程管理理念，不断优化晚期肝癌治疗策略，为更多肝癌患者的生存与生活保驾护航！

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编

2023年11月15日

钟海英

粤北人民医院（含市区分院） | 肿瘤内科

肝癌诊疗已进入肝癌全程管理时代，一线治疗后需要优化序贯治疗策略，如更积极的换药时机、更充足的用药剂量等，这一系列优化举措对进一步延长肝癌患者生存期至关重要。