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ADAURA研究证实：DFS获益可转化成OS获益

2023年11月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在接受手术切除的EGFR敏感突变阳性（EGFR 19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）IB-IIIA期（第7版TNM分期）非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，无论既往是否接受过辅助化疗，奥希替尼辅助治疗相比安慰剂可显著延长患者的无疾病生存期(DFS)。

研究设计

ADAURA是一项III期双盲随机对照临床研究，患者按照1:1随机接受奥希替尼（80mg每日一次）或安慰剂辅助治疗直至疾病复发、完成3年治疗或达到中断标准。主要研究终点是研究者评估的II-IIIA期患者的DFS，次要研究终点包括IB-IIIA期患者（整体人群）的DFS、总生存期(OS)和安全性。

统计分析计划

为了控制整体I类错误的发生率，本研究使用序贯多重检验策略。如果II-IIIA期患者有显著的DFS获益，那么可进行后序IB-IIIA期患者的DFS分析；如果IB-IIIA期患者有显著的DFS获益，那么可进行后序II-IIIA期患者的OS分析；如果II-IIIA期患者有显著的OS获益，那么可进行后序IB-IIIA期患者的OS分析。

图1：ADAURA研究的统计分析计划

主要结果

既往研究结果回顾：

在II-IIIA期患者中1，奥希替尼组和安慰剂组DFS的中位随访时间分别为44.2个月和19.6个月，DFS的成熟度分别为32%和70%，整体DFS的成熟度为51%，奥希替尼组和安慰剂组的中位DFS分别为65.8个月和21.9个月，DFS HR为0.23(95% CI，0.18-0.30)，两组的48个月DFS率分别为70%和29%。在IB-IIIA期患者中1，奥希替尼组和安慰剂组的DFS成熟度分别为28%和62%，整体DFS的成熟度为45%，中位DFS分别为65.8个月和28.1个月，DFS HR为0.27(95% CI，0.21-0.34)，奥希替尼组和安慰剂组的48个月DFS率分别为73%和38%。

最终OS结果2,3：

数据截至2022年4月11日，所有患者已经完成或中断了研究治疗方案，在IB-IIIA期患者中，奥希替尼和安慰剂的中位药物暴露时间分别为35.8个月和25.1个月。截至2023年1月27日，在II-IIIA期患者中观察到100例死亡事件（成熟度为21%，35例奥希替尼组患者和65例安慰剂组患者），达到了最终OS分析所需的计划事件数和成熟度。在这些死亡事件中，奥希替尼组和安慰剂组分别有83%和88%的患者经研究者评估考虑为由于NSCLC导致的死亡。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为59.9个月和56.2个月，5年OS率分别为85%和73%，HR为0.49(95.03% CI，0.33-0.73，P＜0.001)2。在IB-IIIA期患者中观察到124例死亡事件（成熟度为18%，42例奥希替尼组患者和82例安慰剂组患者）。在这些死亡事件中，奥希替尼组和安慰剂组分别有81%和83%的患者经研究者评估考虑为由于NSCLC导致的死亡。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为60.4个月和59.4个月，5年OS率分别为88%和78%，HR为0.49(95.03% CI，0.34-0.70，P＜0.001)2。辅助奥希替尼治疗的OS获益在所有亚组中保持一致。

图片12.png 图2：II-IIIA期患者(A)和IB-IIIA期患者(B)的OS生存曲线图片13.png 图3：IB期(A)、II期(B)和IIIA期(C)患者的OS生存曲线图片15.png 图4：既往接受过辅助化疗(A)患者和既往未接受过辅助化疗(B)患者的OS生存曲线

后续治疗：

最终DFS分析时，在全人群中(IB-IIIA期)，有93例(27%)接受奥希替尼治疗的患者发生疾病复发（排除死亡），其中64例患者接受了第一次后续抗肿瘤治疗，有205例(60%)接受安慰剂治疗的患者发生疾病复发（排除死亡），其中174例患者接受了第一次后续抗肿瘤治疗。收集疾病复发后的数据并在最终DFS数据分析时停止。在本次最终OS分析数据截止时，奥希替尼组和安慰剂组中分别有76例患者和184例患者接受后续抗肿瘤治疗，分别占所有接受随机患者的22%和54%。最常见的后续治疗方案是EGFR-TKI，其中奥希替尼使用频率最高。奥希替尼中位至第一次后续治疗或死亡的时间尚未达到。在5年时，超过70%的患者没有开始接受第一次后续治疗或死亡。安慰剂组中位至第一次后续治疗或死亡的时间为34.7个月，整体人群中位至第一次后续治疗或死亡时间的HR值为0.28(95% CI，0.22-0.35)。

图片16.png 图5：整体人群（IB-IIIA期）至第一次后续治疗或死亡时间的生存曲线表1：后续治疗方案信息汇总3

图片17.png

安全性结果：

在最终的DFS分析时，所有患者均已完成或中断了研究治疗方案，更新的安全性分析结果已经发表。奥希替尼更长随访的安全性结果与ADAURA主要分析结果保持一致。在本次OS最终分析数据截止时，15例患者（奥希替尼组和安慰剂组分别有5例和10例）在研究治疗方案中断28天后出现了不良事件，包括1例患者在上次数据截止时已报告的、与COVID-19相关的肺炎。没有出现新的值得特别关注的不良事件。

研究讨论：

在本次III期ADAURA研究的预设最终OS分析中观察到，与安慰剂相比，辅助奥希替尼治疗完全手术切除IB-IIIA期及II-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者显示显著的OS获益。KM生存曲线早期分开且持续超过5年。在大部分亚组中观察到一致的OS获益，包括IB期、II期和IIIA期患者(OS HR分别为0.44，0.63和0.37)，以及既往接受过或未接受辅助化疗的患者(OS HR分别为0.49和0.47)。在某些亚组中观察到两组的HR值在数值上不同，比如突变状态(Ex19del vs L858R)和人种（亚裔 vs 非亚裔）。有部分亚组的置信区间跨过1，然而以上亚组分析均为探索性质，因此仍需进一步探索。

基于主要分析结果取得的显著DFS获益(整体人群的DFS HR为0.20，P＜0.01)，奥希替尼已获批用于辅助治疗术后EGFR敏感突变阳性的IB-IIIA期NSCLC患者。更新后的最终DFS分析显示奥希替尼相比安慰剂的显著获益得以维持。在IB-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的复发率（排除死亡）分别为27%（93例）和60%（205例）。在发生疾病复发或死亡的患者中，奥希替尼组和安慰剂组分别为94例和211例，在接受研究治疗方案过程中发生疾病复发的比例分别为36%和82%。

对于随机对照临床研究而言，总生存期是评估肺癌治疗的标准终点指标。在NSCLC患者中，相比远处复发的模式，局部复发模式或可影响患者的术后生存期，脑转移是患者预后不佳的影响因素。既往研究提示，奥希替尼相比前代EGFR-TKI，可降低中枢神经系统(CNS)转移的复发风险。此外，与前代EGFR-TKI不同，奥希替尼可同时抑制T790M突变和EGFR敏感突变并强化缩瘤效果。以上特征可能是ADAURA研究取得大幅度DFS获益和显著OS获益的关键因素。

奥希替尼组和安慰剂组后续抗肿瘤治疗方案使用率分别为22%和54%。两组最常见的后续治疗方案均为EGFR-TKI（＞75%的患者），使用频率最高的是奥希替尼。主要分析结果公布后对研究方案进行了修订并允许患者在复发后开放标签的使用奥希替尼。本次修订的时机加之各区域的临床实践，可能会影响奥希替尼作为后续治疗方案的使用频率。目前没有关于后续奥希替尼治疗对ADAURA研究OS结果的影响分析。因此我们无法分析复发后奥希替尼治疗对安慰剂组OS的贡献有多大，虽然可能会稀释两组间的OS差异。

ADAURA研究安慰剂组5年OS率(IB-IIIA期从88%-67%不等)与历史数据（IB-IIIA期从75%-30%不等）相比有更高的趋势。以上结果的部分原因可能是影像学诊断技术和疾病管理能力的提升，但奥希替尼辅助治疗的获益依旧十分显著。评估辅助治疗复发风险的潜在技术是微小/分子残留病灶(MRD)检测。未来，对于存在MRD的患者，辅助治疗是否需要超过3年有待进一步评估。

研究结论：

与安慰剂相比，辅助奥希替尼能为术后EGFR敏感突变阳性IB-IIIA期NSCLC患者带来显著的OS获益。

参考文献

1. Roy S Herbst, et al. J Clin Oncol. 2023 Jan 31;JCO2202186.
2. Masahiro Tsuboi, et al. N Engl J Med, June 4, 2023, P1-11.
3. Roy S Herbst, et al. ASCO 2023, LBA3.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-olivia