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上周文献下午茶共更新6篇肺癌领域经典及最新文献解读。让我们一起来回顾都有哪些精彩内容，同时奉上下周更新内容预告。
解读文献（来源：Lancet Oncol）
Prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with extensive-disease small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial
广泛期小细胞肺癌患者预防性头颅放疗与观察：一项多中心、随机、开放标签3期试验
解读嘉宾
中山大学附属第六医院-郑于臻教授
（第二届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
小细胞肺癌（SCLC）恶性度高，预后差，一旦进入广泛期更是如此。目前有数据表明，即便在没有脑部症状的广泛期小细胞肺癌患者，仍有高达15%的几率出现脑转移。因此，为了更好地提高小细胞肺癌的治疗效果，预防性颅脑照射应用而生，并取得了随机对照临床研究的证据肯定（EORTC研究）。但是，既往的临床研究中，并没有常规针对入组患者开展脑部拍片检查，因此既往的随机人群中可能混杂有相当一部分无症状脑转移患者，从而干扰了研究结果。为此，日本一众学者联合开展多中心前瞻性临床研究，基于47个医疗中心纳入224名广泛期无脑转移的小细胞肺癌患者，在化疗结束后进行随机分组，一组观察，另一组则进行预防性全脑放疗。最终的结果显示，两组患者的总生存时间并无显著差异（中位生存时间，预防性全脑放疗组 11.6月 vs. 观察组 13.7月，P = 0.094）。预防性颅脑照射组表现出更高的厌食和下肢无力症状。研究者表明，既然预防性全脑照射无法带来更优的生存数据，却可能导致更高的治疗风险，因此不推荐在广泛期无脑转移的小细胞肺癌患者中，常规开展此种治疗。
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解读文献（来源：JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY ）
Phase II, Open-Label Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAFV600-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer
II期开放标签研究：Encorafenib联合Binimetinib治疗BRAFV600突变型转移性非小细胞癌症患者
解读嘉宾
北京大学第三医院-杨路医生
（第七届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
肺癌是我国发病率和死亡率均位居首位的恶性肿瘤。非小细胞肺癌是临床最常见的肺癌类型，占所有肺癌的85%。BRAF是丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶信号通路的关键分子。BRAF突变属于罕见突变，在NSCLC中约占1.5%-5.5%。该突变可基于信号通路机制和激酶活性分为3种不同的功能类别：I类为非RAS依赖型单体，如V600；II类为非RAS依赖型二聚体，涉及600以外的密码子（如K601E、L597等）；III类为RAS依赖型二聚体如G596R、D287Y等。其中以BRAF V600突变较为常见，占所有BRAF突变类型的30%-50%；而在BRAF V600突变中，BRAF V600E突变最为常见，约占90%。因此目前BRAF靶向治疗相关前瞻性临床研究均以BRAFV600E突变人群作为研究主体。目前，无论NCCN指南还是CSCO指南，BRAFV600突变的晚期NSCLC患者一线治疗选择推荐达拉非尼联合曲美替尼。本研究结果的公布给BRAFV600突变的晚期NSCLC患者带来了新的双靶治疗选择。
对比既往的研究结果，本研究的结果带给我们一些新的启示和思考。BRF113928研究是达拉非尼联合曲美替尼（D+T）治疗BRAFV600E突变晚期NSCLC患者的经典II期临床研究。BRF113928研究纳入了36例初治患者队列，客观缓解率（ORR）是64%（95%CI，46-79%），中位无进展生存期（PFS）是14.6个月（95% CI，7.0-22.1个月），中位总生存期（OS）是24.6个月（95%CI，12.3-NR）。在初治队列方面，康奈非尼（Encorafenib）联合比美替尼（Binimetinib）的数据结果略优，这种优势仍需要最后的PFS及OS数据进一步验证。另外，BRF113928研究中也纳入了57例经治患者，该队列的ORR率是63.2%（95%CI，49.3-75.6%），中位PFS是10.2个月（95% CI，6.9-16.7个月），中位OS是18.2个月（95%CI，14.3-NE）。由于两者均为II期临床研究，经治患者人数整体偏少，而且以上患者既往接受治疗的方案和线数存在差异，所以难以直接对比，结果之间的差异需要谨慎理解。今后，BRAFV600E突变晚期NSCLC患者在一线双靶治疗的选择将有望成为新的探索方向，另外靶向药的耐药机制和应对策略也是未来的重点探索方向。
在特殊人群方面，本研究纳入了少量脑转移患者。初治队列纳入4例（7%），经治队列纳入4例（10%）。在合并脑转移的初治患者队列中，康奈非尼联合比美替尼的ORR为100%（4/4），但是在经治患者中，ORR为0%（0/4）。由于入组人数较少，以上结果尚无法直接判断康奈非尼联合比美替尼对于脑转移病灶的治疗效果。目前对于BRAF突变NSCLC合并脑转移的患者没有大规模或前瞻性研究，未来期待这部分人群的真实世界结果。
最后，在不良反应方面，康奈非尼联合比美替尼的不良反应以胃肠道反应、疲劳等为主，脑出血是少见且严重的不良反应。因此对于用药患者需要谨慎选择，合并高血压、脑血管疾病、胃肠道疾病的人群要注意该药的剂量选择和不良反应管理工作。
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解读文献 (来源：The New England Journal of Medicine)
Perioperative Immunotherapy — A KEY toward Improved Outcomes for Early-Stage Lung Cancer
解读嘉宾
广东省人民医院-许子宜医生
（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
早期肺癌的新型治疗改善了长期生存，为患者带来很大的希望，尤其是手术前后的新辅助或辅助PD-1抑制剂的应用，成为了早期肺癌的标准治疗选择。
近期，数项大型临床研究陆续发布围术期免疫治疗的数据，这篇述评主要介绍了发表于NEJM的3期临床研究KEYNOTE-671的结果。II-IIIB期（N2）的肺癌患者接受随机分组后，分别接受4周期新辅助帕博利珠单抗/安慰剂联合化疗（顺铂和吉西他滨或顺铂和培美曲塞），后行手术切除，随后接受帕博利珠单抗/安慰剂辅助化疗最多13周期。研究的双主要终点为无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。近800名受试者接受随机化分组，主要为III期患者（近70%）。中位随访25.2个月后，帕博利珠单抗组和安慰剂组的EFS分别为NR和17.0个月（疾病进展、复发/死亡风险降低了42%），2年EFS率分别为62.4%和40.6%。期中分析时两组间的OS尚未见显著差异，2023年ESMO公布了OS结果，帕博利珠单抗组和安慰剂组的OS分别为NR和52.4个月，36个月的OS率分别为71.3%和64.0%，在绝大多数亚组中EFS和OS获益总体一致。更新的EFS分别为47.2个月和18.3个月，36个月EFS率分别为54.3%和35.4%。
该研究结果有望改变临床实践并促进获批应用。然而，随着“夹心饼干”式的治疗模式将常规应用于临床，仍有很多问题需要关注。述评中提了数个关键问题：新辅助化免治疗是否适用于所有II/III期潜在可切除的NSCLC患者？化免治疗的正确顺序和最佳持续时间是多久？辅助免疫治疗的获益如何，应如何提供个体化的围术期治疗方案以期达到最佳疗效而避免过度治疗？III期肺癌的疾病异质性大，在制定治疗决策时应明确诊断分期及注重多学科诊疗，如采取恰当方式评估区域淋巴结转移情况，把握可切除、潜在可切除和不可切除的界限，与内科、外科、放疗科共同制定以治愈为目标的根治性治疗方案，也应在诱导治疗后及时评估疗效，必要时及时修改诊疗计划。其次，未来的探索性研究应重视对最佳治疗人群的筛选，如通过回顾匹配的基线组织和手术切除标本寻找线索，探索早期/局晚期肺癌围术期治疗的疗效预测标志物和相关的分子机制。再者，目前尚未有大型临床研究设计直接探讨辅助免疫治疗的适用人群，未来的临床研究也应有补充，或在真实世界的实践观察中给出答案，以及通过液体活检动态监测给出提示。相信随着临床研究设计的完善和探索性研究结果的证实，当前面临的问题和挑战将有更妥善的解决方案，围术期免疫治疗的模式将更为明朗，成为通往早期肺癌长生存目标的密钥。
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解读文献（来源：2023 WCLC ）
First-Line Chemotherapy With or Without Tislelizumab for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: RATIONALE-312 Phase 3 Study
RATIONALE 312研究：替雷利珠单抗联合EC/EP方案化疗一线治疗ES-SCLC获得显著生存收益
解读嘉宾
上海交通大学附属胸科医院-邝言斌博士
（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
小细胞肺癌在肺癌中约占15%，恶性程度高，患者预后差。既往多数患者在一线EC/EP方案（依托泊苷联合铂类）治疗后很快出现耐药，后线治疗获益有限。既往许多关于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）维持治疗的研究，包括化疗（伊立替康）、抗血管生成治疗（恩度、贝伐单抗等）、免疫治疗（K药、O药（CM451研究））等策略折戟。随着IMpower-133研究和CASPIAN两项研究结果阳性，度伐利尤单抗、阿替利珠单抗联合EC/EP方案一线治疗ES-SCLC才首次将ES-SCLC的中位生存提高至1年以上。两款PD-L1单抗也获批适应症、被写入临床指南，ES-SCLC才真正进入免疫治疗时代。然而，尽管IMpower-133和CASPIAN获得阳性结果，小细胞肺癌仍然存在许多难题和争议。例如，许多临床医生认为总生存期（OS）获益仍然有限，中位OS（mOS）仅提高2-3个月，另一方面患者经济负担大，对疗效或者免疫联合治疗策略的性价比存在质疑。此外，比如KN604、EA5161研究（K药、O药联合化疗）失败，是否意味着在ES-SCLC一线治疗中只有PD-L1单抗联合化疗受益，而PD-1单抗治疗不获益？
随着越来越多III期临床研究阳性结果公布 ，免疫联合化疗的策略在ES-SCLC中多次被证实其临床价值，包括后续的CAPSTONE-1研究（阿得贝利单抗）、ASTRUM-005研究（斯鲁利单抗）、EXTENTORCH研究（特瑞普利单抗）和本文RATIONALE-312研究（替雷利珠单抗）。不止是PD-L1单抗，PD-1单抗联合化疗在ES-SCLC中同样可显著获益；国内几项III期研究中mOS大约在15个月左右，许多患者OS达到两年。在RATIONALE-312研究中替雷利珠单抗联合化疗的模式，2年OS率和3年OS率分别为33.2%和25.0%，在既往单纯化疗时代是难以达到的，再次证明了免疫治疗在SCLC中的重要作用。此外，ES-SCLC四药联合的豪华方案（免疫+化疗+抗血管）也展示出可期的生存获益，III期ETER701研究在今年WCLC公布，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗显著延长患者生存，中位OS达到19.3个月，相比安慰剂组11.89个月OS，HR=0.61，2年OS率达41.8%。类似策略的研究比如TQB2450-III-04、BEAT SC等研究数据未来也将陆续公布。
总的来说，SCLC目前已进入了免疫治疗时代，免疫治疗带来的获益已被多次证实。但SCLC治疗仍然棘手，现有手段治疗耐药后仍然令人觉得后续选择捉襟见肘。仍需寻找免疫获益人群以精准治疗，琢磨现有手段排兵布阵孰优孰劣，探索新的治疗策略手段，比如局部治疗的联合、ADC等新药物的研发等。
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解读文献（来源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer）
Tislelizumab plus chemotherapy for patients withEGFR-mutated non-squamous non-small cell lungcancer who progressed on EGFR tyrosine kinaseinhibitor therapy
解读嘉宾
武汉大学人民医院-许斌教授
（第五届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
分子靶向治疗的快速发展极大的改善了驱动基因阳性NSCLC患者的生存及生活质量，但是绝大多数患者都会面临靶向耐药的窘境，耐药后的治疗策略成为临床亟需解决的难题。免疫治疗逐步成为TKI耐药人群治疗策略新方向。IMpower150，ORIENT31等研究已证实“免疫+含铂双药化疗+抗血管” 四药方案可以提升疗效，但3级以上不良反应发生率稍显增加，且OS获益一定程度上并没有获得较为满意的结果。BGB-A317-2001IIT研究评估了替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗+化疗治疗EGFR敏感突变且既往EGFR TKI治疗失败的非鳞NSCLC患者的疗效及安全性。研究创新性地设计了三药方案，队列1为替雷利珠单抗联合卡铂及白蛋白紫杉醇诱导治疗，培美曲塞联合替雷利珠单抗维持治疗，研究结果数据亮眼，达到了预设的主要研究终点；队列2为替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗及白蛋白紫杉醇诱导治疗，替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗维持治疗。去铂化疗方案降低不良反应，同时保留铂类药物作为后线治疗选择。该研究设计具有一定新意，与既往研究稍显不同，初步结果令人鼓舞。最终是否有更大样本量研究开展并取得生存获益，值得期待。
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解读文献（来源：J Clin Oncol ）
Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial
奥希替尼辅助治疗EGFR突变IB-IIIA期NSCLC：III期随机试验ADAURA研究最新结果
解读嘉宾
中南大学湘雅二医院-吴芳教授
（第一届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
主要研究结果：在更长随访时间的疗效及50%的DFS事件的成熟度下，ADAURA研究的更新数据仍有力证实：在完全切除的II-IIIA期NSCLC受试者中，与安慰剂相比，服用奥希替尼的受试者肿瘤复发或死亡的风险降低77%（中位DFS: 65.8个月 vs 21.9个月，HR=0.23, 95% CI 0.18-0.30]）。在总人群IB-IIIA期NSCLC中，奥希替尼组也显示了同样优异的疗效。
亚组分析：奥希替尼辅助治疗可以为不同亚组患者带来显著DFS获益。在不同分期的亚组分析中，IB、II及IIIA期的NSCLC受试者其肿瘤复发或死亡的风险降低59%、76%及80%。此外，无论是否使用辅助化疗，奥希替尼组都体现出良好的DFS获益。在EGFR突变亚型分析中，EGFR L858R的受试者的DFS获益的略低于EGFR ex19del的患者。
疾病复发模式分析：本次更新数据绘制了奥希替尼辅助治疗组和安慰剂组的疾病复发模式的图谱，在奥希替尼组中，出现区域局部复发（44.7%）和远处转移（47.9%）比例相当；在安慰剂组中，以远处转移（50.7%）为主要的复发模式，出现局部复发的风险略低（37.0%），术后使用奥希替尼有效减少了局部和远处复发转移的风险。此外，术后使用奥希替尼组获得明显的中枢神经系统DFS获益。ADUARA研究在设计及入组时，排除了胸部放疗的患者，局部治疗在与靶向治疗的结合中是否具有意义，有待进一步的研究。
OS数据仍不成熟：在本次数据更新中，OS的数据仍不成熟，使用奥希替尼辅助治疗与疾病复发后再给予奥希替尼，两者的OS的是否将具有差异？仍需等待进一步数据阐明。
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*首批暂时开放肺癌领域，后续将陆续开放其他瘤种
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