胆道恶性肿瘤（BTC）主要包括胆囊癌和肝内外胆管癌，绝大多数BTC为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差。在肿瘤精准治疗观念下，免疫联合化疗/靶向治疗将是未来主要发展趋势。全球首个也是唯一*一个获得三阳结果的III期研究——TOPAZ-1研究开启了免疫一线治疗的新篇章。
《例例非凡》——胆道肿瘤临床病例解析，从不同视角提升临床思维，促进专业学术及临床经验分享。
本期由东南大学附属中大医院介入团队分享了1例肝内胆管癌（ICC）病例：患者男性，52岁，IV期ICC合并慢性乙型病毒性肝炎。先后经肝动脉灌注化疗（HAIC）、度伐利尤单抗+仑伐替尼以及后续介入治疗，患者的肿瘤明显退缩，肿瘤指标如CA199、CA125降低，肝功能指标如天冬氨酸氨基转移酶改善。该病例提示HAIC联合靶免治疗具有潜在临床应用价值。
病例介绍
病例分享
东南大学附属中大医院介入与血管外科 医学博士
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会青年委员会副主任委员
江苏省研究型医院协会肿瘤消融专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会常委
江苏省医师协会介入医师分会委员兼肿瘤介入学组副组长
中国抗癌协会肿瘤微创治疗委员会粒子治疗分会秘书长
国际肝胆胰协会中国分会微创介入专业委员会委员
中国医师协会介入医师分会肿瘤消融专业委员会委员
中国医师协会介入医师分会肿瘤放射性粒子近距离治疗专业委员会委员
中华医学会放射学分会介入学组胃肠道及胰腺疾病介入专业委员会委员
中国妇幼保健协会放射介入专业委员会妇科恶性肿瘤介入学组委员
江苏省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会委员
江苏省抗癌协会肿瘤微创诊治专业委员会委员
江苏省医学会介入医学分会肿瘤介入学组委员
江苏省医学会肿瘤医学分会粒子治疗学组委员
江苏省医师协会放射医师分会介入学组委员
上海市抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会委员
白求恩精神研究会介入医学分会理事
南京医学会介入放射学分会委员
医学硕士，东南大学附属中大医院介入科
从事肝胆外科工作一年，介入工作九年，可开展常规外科手术、甲状腺结节微波消融等治疗；
擅长肿瘤介入治疗的围手术期的处理及危重症病人急救处理；对晚期肿瘤的综合治疗、免疫治疗及不良反应的处理有较多的临床经验；
参与多项临床科研项目，并发表SCI 2篇，CSCD 2篇。
基本情况
患者，男性，52岁。
主诉：发现肝占位5天。
现病史：患者5天前因“全身乏力、纳差”症状就诊于外院，外院行血液学检查示慢性乙型肝炎，2023-06-15腹部CT检查示肝占位，临床考虑肝恶性肿瘤，肝脓肿不排除。现为进一步诊治，特来我院就诊，门诊拟“肝恶性肿瘤”收住入院。
既往史：“慢性乙型病毒性肝炎”病史数年（具体不详），未特殊治疗，否认“结核”、“伤寒”等其他传染病史。
体格检查：腹肌反跳痛及肌紧张，未扪及明显肿物，移动性浊音阴性。其他无特殊。
辅助检查
2023-06-20实验室检查：天冬氨酸氨基转移酶95U/L、CA199 86.3U/mL、CA125 27.9U/mL。
2023-06-21超声引导下肝穿刺活检病理结果：病理诊断为（经皮肝穿刺活检标本）恶性肿瘤，倾向浸润性癌。补充病理诊断为（经皮肝穿刺活检标本）恶性肿瘤，倾向浸润性癌。排除转移后考虑肝内胆管细胞癌（图1）。
免疫组化结果：Arginase-1 (-) ，CD34 (脉管+) ，CK7 (-) ，Hep (-) ，Ki-67 (约35%+)，CK20 (-) ，Glypican-3 (-) ， GS (-)，P40 (-) ，villin (+) ，CD10 (-) ，Mucin-1 (部分+)，Pan CK (+) ，Vim (+) 。
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图1 2023-06-21 肝穿刺活检病理结果
2023-06-28 影像学检查（PET-CT）：1. 肝内大片状低密度影，FDG代谢增高，符合肝癌表现，肝门部及腹膜后淋巴结影，FDG代谢增高，考虑转移可能；门脉主干增粗，走形见FDG轻度增高影，癌栓形成不除外；腹盆腔积液；2. 右侧心膈角部分淋巴结，FDG代谢轻度增高，建议随诊；3. 直肠局部管壁FDG代谢增高，炎性摄取？建议内镜随诊（图2）。
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图2 2023-06-28 PET-CT
2023-07-07 肠镜检查：所见全大肠镜检未见明显异常。
诊断
1. 肝内胆管癌（pT4N1M0 IV期）2. 慢性乙型病毒性肝炎。
治疗经过
2023-07-13 行HAIC治疗，术中用药：吉西他滨1g、奥沙利铂100mg。
2023-07-17 予度伐利尤单抗1000mg+仑伐替尼8mg系统治疗，Q3W。
2023-09-08、2023-10-19 行HAIC治疗，术中用药：吉西他滨1g、奥沙利铂100mg。
疗效评估
2023-09-06 使用度伐利尤单抗+仑伐替尼2周期，瘤体缩小63%，达到部分缓解（PR）（图3）。
2023-10-18 影像学复查显示，瘤体进一步缩小，持续缓解（图4）。
图3 影像学变化
图4 影像学变化
图5 甲胎蛋白（AFP）变化
图6 CA199变化
图7 CA125变化
病例点评
东南大学附属中大医院介入与血管外科
博士生、博士后导师
国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会放射粒子分会 主任委员
江苏省医学会介入医学分会 候任主任委员
国家卫健委能力建设和继续教育介入专家委员会放射粒子组长
中国医师协会介入医师分会 常 委
中华医学会放射分会全国介入学组 委 员
首届国之名医（2017年）：优秀风范
主要成绩：
1、主持国家自然基金面上项目5项
2、江苏省科技厅、卫生厅重点项目4项
3、863项目副组长
4、研究论文（第一作者）分别发表在Radiology、
J Hepatology及Lancet等世界顶级杂志上
5、2011年国家科技进步二等奖（排名第二）
6、2022年江苏省科技进步一等奖（排名第二）
专业特长：从事介入放射工作34年，具有丰富的临床实践及临床研究经验。擅长全身各系统的良、恶性肿瘤的介入及靶向、免疫治疗；采用内支架技术治疗消化道、呼吸道及胆道的良、恶性狭窄；125I放射粒子植入治疗中晚期肿瘤；经皮穿刺髓核摘除术治疗腰椎间盘突出症；冷冻及热消融治疗肝脏及全身各种肿瘤等。
主要研究方向及成果：非血管功能支架的应用研究。在国内外首次开发成功系列放射性粒子内照射支架，并成功用于临床晚期食道癌、胆道恶性肿瘤的治疗，为晚期食道癌及胆道恶性梗阻患者的治疗提供了崭新的模式，研究成果收入多项国际及国内指南，相关产品获得国家注册。该研究先后获得江苏省卫生厅、国家自然基金（主持面上项目5项）、863项目、科技部科技型中小企业技术创新等基金资助，研究论文分别发表在Radiology、J Hepatology及Lancet等世界顶级杂志上，并获得2011年国家科技进步二等奖及2022年江苏省科技进步一等奖。目前，该项目的延伸研究门静脉及气管内照射支架已完成临床试验工作。
胆道肿瘤（BTC）是包括胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC）在内的恶性肿瘤。中国是胆管癌的高发国家，其发病率呈逐年上升趋势。长期以来，吉西他滨+顺铂一直是晚期BTC的标准一线治疗方案[1]，直至TOPAZ-1研究的成功才打破化疗固守12年的局面，开启了免疫治疗新时代。全球多中心、随机、双盲III期研究TOPAZ-1证实了度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂相较于传统的吉西他滨+顺铂方案，在延长晚期BTC患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）上具有显著优势，且安全性和耐受性良好[2]。基于TOPAZ-1研究令人信服的数据，多个国家/地区已批准度伐利尤单抗联合化疗用于一线治疗晚期BTC[3-4]，且该免疫联合方案获得NCCN、ESMO、CSCO等国内外权威指南的高级别推荐，成为标准治疗方案[5-7]，开启了BTC治疗的免疫时代。
晚期ICC已有多个标准化疗方案应用于临床，但其疗效有限。肝动脉灌注化疗（HAIC）经肝动脉给药，可保持肿瘤持续接触高浓度化疗药物，以发挥最大杀伤肿瘤细胞的作用[8]。有回顾性研究结果显示，相较于传统的系统化疗，HAIC在治疗ICC方面具有一定的生存优势[9]。我国学者开展的HAIC+免疫+TKI治疗不可切除ICC的研究证实了该联合方案有效且安全可耐受[10]，这为进一步探索和应用HAIC联合靶免治疗肝胆肿瘤提供了重要循证依据。
在本病例中，合并慢性乙型病毒性肝炎的IV期ICC患者，经HAIC序贯度伐利尤单抗+TKI仑伐替尼以及后续的HAIC治疗，肿瘤明显退缩，按照mRECIST标准，瘤体缩小63%，达PR。且患者的肿瘤指标如CA199从86.3 U/mL降至57.8 U/mL、CA125从27.9 U/mL降至17.7 U/mL，证实了HAIC联合靶免治疗具有较强的抗肿瘤活性，这与我国学者开展的HAIC+免疫+TKI治疗ICC的临床研究结果一致。此外，患者的天冬氨酸氨基转移酶从95U/L降至45U/L，肝功能也得到改善。这些结果表明该联合策略具有应用价值，为患者带来了新希望，值得进一步探索。
值得注意的是，尽管该治疗方案显示出良好的疗效，但在治疗过程中患者的某些生化指标及肿瘤指标出现过升高的情况，这可能与多种因素有关。因此，在治疗过程中需要严密监测患者的情况，并及时处理，同时注重对肿瘤患者的全程管理，包括抗肿瘤治疗和抗病毒治疗等方面的综合管理。
*截至2023年11月9日
[1]2021 NCCN临床实践指南:胆道癌.
[2]https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2200015
[3]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-durvalumab-locally-advanced-or-metastatic-biliary-tract-cancer
[4]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/imfinzi-plus-chemotherapy-recommended-for-approval-in-the-eu-by-chmp-as-first-immunotherapy-regimen-for-advanced-biliary-tract-cancer.html#!
[5]2022/2023 NCCN临床实践指南：胆道癌.
[6]2022 ESMO临床实践指南：胆管癌的诊断、治疗以及随访.
[7]2022/2023版《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》.
[8]周石.原发性肝细胞癌局部介入治疗新进展[J].肿瘤防治研究, 2022, 49(6):5.
[9]Ishii M, et al. Potential efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy using gemcitabine, cisplatin, and 5-fluorouracil for intrahepatic cholangiocarcinoma. PLoS One. 2022 Apr 22;17(4):e0266707.
[10]Zhang N, et al. Clinical outcomes of hepatic arterial infusion chemotherapy combined with tyrosine kinase inhibitors and anti-PD-1 immunotherapy for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. J Dig Dis. 2022 Aug;23(8-9):535-545.
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