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周斐教授：TROP-2抗体偶联药物Dato-DXd在非小细胞肺癌中展现良好疗效，未来可期

2023年11月19日

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本期解读文献：TROPION-PanTumor01研究：TROP-2定向抗体药物偶联物 Datopotamab Deruxtecan 在非小细胞肺癌中的首个人体内进行的剂量递增和剂量扩展I期研究

本期解读嘉宾：上海市肺科医院-周斐教授（第二届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

在免疫治疗及靶向治疗耐药后，目前仍存在大量未被满足的临床需求，亟需安全有效的新型疗法。滋养细胞表面抗原2（TROP-2）可通过多种机制促进肿瘤生长、增殖和转移。TROP-2在肺癌中呈高表达，已成为非常重要的干预靶点。Dato-DXd是一种新型的靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC），由人源化的抗TROP-2 IgG1单克隆抗体与强效拓扑异构酶I抑制剂（Dxd）通过稳定的、高选择性、可裂解的连接子偶联而成。Tropion-PanTumor01是一项在实体瘤患者中评估Dato-DXd安全性、耐受性和抗肿瘤活性的剂量递增和剂量扩展的1期研究。该研究主要报道了其在非小细胞肺癌（NSCLC）队列中的疗效与安全性。共计入组210例晚期NSCLC患者，其中180例患者进入Dato-Dxd 4、6、8mg/kg剂量组（4 mg/kg，50例; 6 mg/kg，50例; 8 mg/kg，80例）。接受Dato-DXd 4、6、8 mg/kg患者确认的有效率分别为22%、26%、23.8%。在后续推荐剂量6mg/kg治疗组中，中位无进展生存时间为6.9个月，中位总生存时间为11.4个月。最常见的治疗期间出现的不良事件为恶心、口腔炎和脱发。值得注意的是，入组患者中76%的患者既往接受过免疫治疗、20%的患者伴有驱动基因、34%的患者基线伴有脑转移，并且临床获益似乎与TROP-2表达无关。以上数据无疑为Dato-Dxd在肺癌中的应用提供了非常广阔的场景。更令人振奋的是，在今年ESMO大会上报道的Tropion-Lung01（二线治疗中对比多西他赛）、Tropion-Lung05（在驱动基因阳性患者后线治疗）研究中，Dato-Dxd也大放异彩。目前Dato-Dxd还布局于驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗中（Tropion-Lung07和Tropion-Lung08），未来有望同时在驱动基因阳性和阴性的NSCLC治疗中占据先机。未来靶向TROP-2 ADC是否可以与靶向药物联用以及是否可以应用于早期肺癌患者，同样令人遐想。

周斐

副主任医师

上海市肺科医院肿瘤科
医学博士，副主任医师，副教授，硕士生导师
中国医促会胸部肿瘤学分会委员
中国初级保健基金业肺癌专业委员会秘书
上海市抗癌协会青年理事会青年理事
上海市科普志愿者协会肿瘤健康管理与科普专委会常务委员
上海市青年科技英才“扬帆”计划
上海市“医苑新星”青年医学人才
CSCO“35 under 35”“最具潜力青年肿瘤医师”、“科研达人奖”
2017 WCLC Developing Nation Award
担任《中国癌症杂志》青年编委，主持国自然、上自然面上项目等项目7项，以第一或通讯作者发表SCI论文40余篇，包括Lancet Oncol, J Thorac Oncol, J Immunother Cancer, Cell Mol Immunol, Euro J Cancer等

First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01

滋养层细胞表面抗原2定向抗体药物偶联物 Datopotamab Deruxtecan 在非小细胞肺癌中的首个人体内进行的剂量递增和剂量扩展I期研究：TROPION-PanTumor01

来源：J Clin Oncol

研究目的

这项首次在人体哪进行的剂量递增和剂量扩增研究评估了新型滋养层细胞表面抗原2（TROP2）定向抗体-药物偶联物Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）在实体瘤（包括晚期非小细胞肺癌（NSCLC））中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

研究方法

局部晚期/转移性 NSCLC 成人患者在剂量爬坡期间接受每3周一次0.27-10 mg/kg Dato-DXd治疗；或在剂量扩展期每3周一次接受 4、6 或 8 mg/kg Dato-DXd。主要终点是安全性和耐受性。次要终点包括客观反应率（ORR）、生存率和药代动力学。

研究结果

210名患者接受了Dato-DXd治疗，其中180名患者接受了4-8 mg/kg剂量扩展治疗。该患者人群的既往治疗线数的中位数为3种。最大耐受剂量为每3周一次8 mg/kg；进一步开发的推荐剂量为每3周一次6 mg/kg。在接受 6 mg/kg 治疗的患者中（n = 50），包括随访在内的中位研究持续时间和中位暴露时间分别为 13.3 个月和 3.5 个月。最常见的任何等级治疗突发不良事件（TEAEs）是恶心（64%）、口腔炎（60%）和脱发（42%）。54%和26%的患者分别发生≥3级TEAEs和TEAEs。50例患者中有3例（6%）被判定为药物相关间质性肺病（2例2级，1例4级）。ORR为26%（95% CI，14.6-40.3），中位应答持续时间为10.5个月；中位无进展生存期和总生存期分别为6.9个月（95% CI，2.7-8.8个月）和11.4个月（95% CI，7.1-20.6个月）。无论TROP2的表达情况如何，均出现了治疗响应。

研究结论

在重度治疗的晚期NSCLC患者中，Dato-DXd具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。作为晚期NSCLC一线联合疗法和二线及以后的单药疗法的进一步研究正在进行中。
试验注册：ClinicalTrials.gov NCT03401385。