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IO新辅，强势开局之崭露头角：病理学完全缓解在新辅助免疫治疗中的意义与价值

2023年11月05日

翻译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为肺癌的最新治疗方式，免疫治疗自崭露头角以来便展露出突飞猛进之势。过去肺癌新辅助治疗主要集中于新辅助化疗，随着免疫治疗的兴起，新辅助免疫治疗领域也迎来里程碑式进展。2021年，III期CheckMate-816研究在美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗在可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的首期研究结果，研究达到主要终点，免疫新辅助治疗显著提高了NSCLC患者病理学完全缓解（pCR）^[1]，为肺癌新辅助治疗带来了全新视角。CheckMate-816研究选择pCR与无事件生存（EFS）作为两大主要研究终点，也引起了临床对于新辅助治疗相关研究终点的选择话题的热议。

治疗手段蓬勃发展，疗效评估标准也有更新

对早期NSCLC治疗相关研究，选择总生存期（OS）作为研究终点评估治疗方案疗效不太现实，因为往往需要十余年甚至更长时间才能得到研究结果。因此，早期NSCLC治疗相关研究多基于影像学的实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）和病理学评估标准对疗效进行评价。然而，在免疫治疗时代，影像学评估在许多情况下会低估免疫治疗的疗效，这使病理学评估在NSCLC免疫新辅助治疗评估中的重要性进一步得以凸显。

在既往NSCLC的治疗中，传统化疗方案往往pCR率较低，约为4%，因此pCR在新辅助化疗相关研究中应用有限^[2]。2012年，一项研究对新辅助化疗后早期NSCLC患者pCR是否会与预后改善相关进行了分析，492例患者中，41例（8.3%）患者达pCR，达pCR的患者5年OS率为80.0%，而未达pCR的患者5年OS率仅55.8%（p=0.0007），提示pCR与患者术后生存率相关^[3]。新辅助免疫治疗的pCR率可达5%~63%，同时pCR能够反应患者长期生存情况，使pCR有机会成为免疫新辅助治疗的全新研究终点。

pCR何以成为CheckMate-816主要终点之一？严谨实验设计带来可靠结果

CheckMate-816研究是首个取得阳性结果的免疫新辅助Ⅲ期临床研究，在研究主要终点之一pCR的评估上非常严谨：首先，研究由盲态独立病理学审查委员会（BIPR）根据免疫相关病理学缓解标准进行评估，病理学审查委员会成员均来自约翰霍普金斯大学病理学系，共计11人。研究中pCR定义为原发灶（肺）和取样淋巴结中残留的存活肿瘤细胞均为0%，主要病理缓解（MPR）定义（原发灶和取样淋巴结中残留的存活肿瘤细胞均≤10%）。第三，手术当天不仅收集了原发肿瘤样本，还收集了淋巴结样本，并在手术后的72小时内对样本进行了组织病理学分析。研究建议对至少对5站淋巴结进行取样，包括≥3个纵隔淋巴结进行评估。最后，残留存活肿瘤百分比，包括pCR和MPR，是在提交组织学的肿瘤床和所有淋巴结的完整横切面的HE染色切片上进行的评估。

目前，临床及部分II期研究常将pCR做为判断免疫新辅助疗效的唯一指标，然而，不同临床研究对pCR的评估也具有很大差异性。相较其他临床研究，CheckMate-816不仅对原发病灶和淋巴结进行了组织病理学分析，研究还采用了irPRC进行病理缓解评估。相较既往评分系统，irPRC评分显示了良好的病理学家间再现性，并纳入了免疫介导的退缩特征^[4]（表1）。

表1. 不同病理缓解评估标准

免疫新辅助治疗全面获益，各亚组人群pCR大获全胜

纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗相较化疗pCR率提高近11倍（24.0% vs 2.2%），不仅如此，对患者疾病所处分期进行分类，不论患者分期如何，免疫新辅助治疗组患者pCR相较化疗组均有显著优势（图1）。此外，根据种族、是否鳞癌、PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）水平等对患者进行分组，各亚组pCR结果均支持纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗疗效显著优于化疗组的结论（表2）。

图1. 不同疾病分期患者pCR率

表2. Checkmate-816研究各亚组人群pCR获益情况

纳武利尤单抗助力更深程度病理消退，或可成为患者生存获益预测指标

临床上仍有多数接受新辅助治疗的患者无法达到pCR或MPR，CheckMate-816研究显示，接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者获得了更深度的病理消退。研究还根据感受性曲线（ROC），进一步评估了原发肿瘤残留存活肿瘤细胞（RVT）为0~5%，5~30%，30~80%，以及>80%的患者EFS，对肿瘤病理消退和EFS关系的探索显示，病理消退程度更深的患者（即%RVT更低）2年EFS结局更好。因此，除了pCR，RVT也可提示更好的EFS结局，是一个值得关注的评估指标。

小结

OS是NSCLC新辅助治疗疗效评估的金标准，但也必然导致耗时较长，因此对于治疗手段相对匮乏且治疗需求相对较高的早期NSCLC患者，亟需更好的替代指标。在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，CA209-8Y9研究公布了回顾性荟萃分析结果，提示与未达到pCR的患者相比，达到pCR的患者死亡风险降低一半（HR=0.49；95% CI: 0.42~0.57），pCR与OS、EFS呈显著相关，提示pCR可作为可切除NSCLC患者生存获益的替代终点。目前，美国食品药物管理局（FDA）也认可pCR在疗效评估中的作用，但在NSCLC临床研究中，还不足以作为一个单独的主要临床终点。CheckMate-816研究首次将pCR作为早期肺癌新辅助治疗III期临床研究的主要终点，并且将原发灶及淋巴结同时纳入病理判读，在准确性和严谨性上达到前所未有的高度，同时也证实了达到pCR患者和EFS的相关性，对临床实践具有重要指导意义。期待未来结合更多相关指标，以更好衡量新辅助免疫治疗疗效，为NSCLC患者的更长生存而努力。

参考文献

1. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al; CheckMate 816 Investigators. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985. doi: 10.1056/NEJMoa2202170. Epub 2022 Apr 11. PMID: 35403841; PMCID: PMC9844511.
2. Travis et al. J Thorac Oncol. 2020;15(5):709-740.
3. Mouillet G, Monnet E, Milleron B, et al; Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT). Pathologic complete response to preoperative chemotherapy predicts cure in early-stage non-small-cell lung cancer: combined analysis of two IFCT randomized trials. J Thorac Oncol. 2012 May;7(5):841-9. doi: 10.1097/JTO.0b013e31824c7d92. PMID: 22722786.
4. Pataer A et al. J Thorac Oncol. 2012;7:825-32. 2. Travis WD et al. J Thorac Oncol. 2020;15:709-740. 3. Stein JE et al. Clin Cancer Res. 2020;26:545-551.

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责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-叉叉

2023年11月06日

苗福豪

临沂市人民医院 | 肝胆胰外科

感谢分享，收益颇丰。

2023年11月05日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年11月05日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

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