神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合是多种成人和儿童肿瘤的致癌驱动因素。拉罗替尼是一种高度选择性的中枢神经系统（CNS）活性NTRK基因融合抑制剂，现已批准用于治疗患有NTRK基因融合的成人和儿童肿瘤患者。近期，2023年国际儿童肿瘤学会（SIOP）和欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）相继召开，拉罗替尼在成人及儿童实体肿瘤领域的多项研究结果发布，为拉罗替尼的临床应用提供了有价值的指导。本文汇总整理拉罗替尼在2023 ESMO和SIOP期间的相关研究数据更新，特邀复旦大学附属中山医院周宇红教授和上海交通大学医学院附属新华医院袁晓军教授，分别从成人及儿童治疗进展领域进行研究解读，以飨读者
拉罗替尼在TRK融合肿瘤患者中疗效和安全性汇总分析[1]
668P：拉罗替尼在TRK融合肿瘤患者的疗效和安全性汇总分析[1]
2023 ESMO大会上公布了一项拉罗替尼在TRK融合肿瘤患者的疗效和安全性汇总分析[1]。该研究对NCT02576431、NCT02122913和NCT02637687三个临床试验中应用拉罗替尼治疗的NTRK基因融合肿瘤患者数据进行分析。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。数据截止日期为2022年7月20日。
该项研究纳入的患者NTRK基因融合主要以NTRK1（45%）和NTRK3（51%）为主，NTRK2较少；其中有63个独特的融合伴侣，以ETV6::NTRK3最常见(n=114，39%)， 3例患者有1个以上的NTRK基因融合。在274例可评估疗效的患者中，拉罗替尼治疗多数类型的肿瘤均有疗效，ORR达66%，完全缓解率(包括病理学完全缓解)为28%。患者接受拉罗替尼治疗时间长达75个月以上，中位起效时间为1.8个月(范围为0.9-22.9个月)，中位DoR达到43.3个月 (95% CI 31.4, 54.7) （图1）。拉罗替尼安全性仍然良好可控，其中，治疗相关不良反应（TRAEs）主要为1-2级；59例（20%）患者出现了3-4级TRAEs，5例（1.7%）患者因TRAEs停止治疗。除上述泛瘤种研究分析中拉罗替尼交出了一如既往不错的答卷，本次大会还报道了拉罗替尼作为一线治疗药物不俗表现，让我们一探究竟！
图1：TRK基因融合肿瘤患者的DoR、PFS和OS
667P：拉罗替尼作为一线药物治疗TRK融合肿瘤患者的疗效和安全性[2]
该研究入组了既往未接受过全身治疗的转移性或不可切除非原发性CNS NTRK基因融合的肿瘤患者，接受拉罗替尼一线治疗。数据截止日期为2022年7月20日。研究显示，在92例可评估疗效的患者中，拉罗替尼ORR达78%，完全缓解率(包括病理学完全缓解)为44%（表2-1和图2-1）。
表2-1：患者疗效评估
图2-1：靶病灶大小的最大变化（N=92）
图2-2：TRK基因融合肿瘤患者一线使用拉罗替尼的DoR、PFS和OS
拉罗替尼开启儿童实体瘤治疗新征程，疗效及安全性独特
2023 SIOP大会分别公布了一项拉罗替尼在儿童TRK融合肿瘤患者（Abstract 339）和一项拉罗替尼在局部晚期或转移性婴儿纤维肉瘤（IFS）儿童患者（Abstract 193）中的研究，拉罗替尼均表现出优异的疗效和良好的安全性。
拉罗替尼治疗儿童TRK融合肿瘤疗效和安全性的长期随访[3]
研究对SCOUT [NCT 02637687]和NAVIGATE [NCT 02576431] 两个临床试验中应用拉罗替尼治疗<18岁TRK融合肿瘤患者的数据进行分析。主要终点为ORR，数据截止日期为2022年7月20日。94例患者符合IRC评估的条件(1例患者在数据截止前仅接受了2周的治疗)， 89例（99%）的患者有肿瘤缩小。IRC评估的ORR为84% (95% CI 75,91)（表3-1和图3-1）。
表3-1：患者疗效评估
图3-1：靶病灶大小最大变化
中位DoR为38.4个月 (95% CI 26.7, NE) ，中位PFS为36.1个月(95% CI 25.5, 52.5)；中位随访41.3个月时，未达到中位OS，24和48个月的OS率分别为92%和89%（图3-2）。
图3-2：TRK基因融合肿瘤儿童患者的DoR、PFS和OS
拉罗替尼在儿童患者中安全性良好。TRAEs主要为1-2级，32例(34%)患者发生3-4级TRAEs（图3-3）。
图3-3：发生率≥20%的AEs
研究显示，拉罗替尼在TRK融合儿童肿瘤患者中表现出持久的抗肿瘤疗效，延长了患者的生存期且具有良好的安全性，这些结果强调了在儿童实体瘤患者中检测NTRK基因融合的重要性，以确定最有可能从TRK抑制剂治疗中获益的患者。
EPI-VITRAKVI研究：SCOUT研究与历史队列中，拉罗替尼治疗IFS患者的临床结果比较[4]
EPI-VITRAKVI研究回顾性地评估了拉罗替尼在局部晚期或转移性IFS儿童患者中的治疗效果（图4-1）。主要研究终点为治疗失败时间，次要终点包括到后续全身治疗、放疗、截肢手术等的时间以及安全性等。
图4-1：对照研究设计
拉罗替尼组和外部对照组患者分别有4例、15例事件发生(表4-1)。
表4-1：主要研究终点
非加权（p=0.0023）和加权（p=0.0058）分析均显示，相比于化疗，拉罗替尼发生治疗失败的时间更晚，拉罗替尼可分别降低79%（HR 0.21，95% CI 0.07-0.63)和85%(HR 0.15,95% CI 0.05-0.42)的治疗失败风险。上述结果表明与化疗相比，拉罗替尼更有利（图4-2）。
图4-2：主要研究终点（到治疗失败时间）
非加权和加权分析均显示，相比于化疗，拉罗替尼组到后续治疗时间、到致残手术时间和到完全手术切除时间均相对更久（图4-3）；且拉罗替尼分别降低了68%（HR 0.32，95% CI 0.03-3.06)和78%(HR 0.22,95% CI 0.02-2.42)的死亡风险。拉罗替尼组无患者因TEAEs而永远停止治疗。
本回顾性分析采用真实世界数据作为对照，证明了拉罗替尼能够延长药物治疗失败的时间，减少后续系统积极治疗的必要性，可能减少对局部肿瘤积极治疗的必要性。这些发现证实了拉罗替尼在IFS患者整体治疗策略中的重要作用。
专家解读
复旦大学附属中山医院肿瘤内科副主任/骨与软组织肿瘤亚专科主任
CSCO肉瘤专委会常委
中国抗癌协会肉瘤专委会常委
上海医学会肿瘤学分会骨软肿瘤学组组长
上海市抗癌协会肉瘤专委会副主任委员
周宇红教授：在常见肿瘤（如肺癌、结直肠癌等）中，NTRK融合的发生率相对较低，不足5%；但在一些罕见肿瘤（如IFS婴儿型纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤等）中，NTRK融合发生率可达90%以上[5]。针对NTRK基因融合状态对实体瘤患者总生存影响的荟萃分析研究[6]提示，相比于NTRK基因融合阴性实体瘤患者，NTRK基因融合阳性患者自开始标准治疗后的10年内死亡风险增加50%，提示NTRK基因融合阳性可能是实体瘤患者预后较差的标志；且未接受TRK抑制剂治疗的NTRK基因融合实体瘤患者的OS仅为10.2-12.7个月。
以拉罗替尼为代表的TRK抑制剂的出现，显著改善了成人及儿童NTRK基因融合阳性肿瘤患者的生存预后。在2023 ESMO更新的汇总分析数据（摘要号668P），是继该研究在2022 CSCO发布数据后的又一次数据更新，随访时间增加1年后，拉罗替尼依然在TRK融合肿瘤患者中显示出了稳定和持久的客观缓解，mDoR高达43.3个月，mPFS为30.8个月，48个月OS率为65%，且安全性也有一如既往的良好表现。
摘要号为667P的研究结果则更值得一提，该研究为拉罗替尼用于TRK融合肿瘤患者一线治疗的首次研究数据报道，研究的ORR 为78%，mDoR 高达44.5个月，mPFS为46.2个月，48个月OS率为78%，提示拉罗替尼作为一线治疗方案，可为TRK融合肿瘤患者带来持久的抗肿瘤疗效，并能够显著延长患者的生存。需要特别强调的是，此项研究中以软组织肉瘤（STS）（30%）和IFS（20%）患者占比最多，既往针对肉瘤患者的研究[7]发现，局部晚期或转移性肉瘤成年患者的预后较差，mOS仅为12-18个月，化疗并不能给STS患者带来显著的OS获益；而NTRK基因融合肉瘤患者对拉罗替尼的治疗反应良好，且不受治疗线数限制，与阿霉素/异环磷酰胺化疗相比，接受拉罗替尼治疗的STS患者可获得5.56年的额外寿命和1.99质量调整生命年。
因此，对于晚期肿瘤患者，如能够在确诊时即进行NTRK基因检测，筛选能够在TRK抑制剂中获益的患者，对改善患者预后和生活质量的改善具有重要价值；也期待拉罗替尼能够在未来积累更多的临床研究和真实世界治疗数据，为其临床用药提供指导。
上海交通大学医学院附属新华医院儿血液肿瘤科主任
医学博士，主任医师，研究生导师
国家卫生健康委儿童实体肿瘤专家委员会委员
中华医学会儿科学分会肿瘤学组副组长
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤血液病学专委会常委
中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会常委
上海医学会儿科学分会小儿血液学组组长
上海抗癌协会儿童肿瘤专委会副主委
主要从事儿童实体肿瘤的化疗、免疫治疗及造血干细胞移植
执笔撰写CCCG肝母细胞瘤2009方案、2016方案和中国抗癌协会CACA-肝母指南
曾获得中华医学科技三等奖、上海医学科技二等奖、上海市科学技术进步二等奖；第十届宋庆龄儿科医学奖; 第四届上海市抗癌协会科技奖三等奖；上海医学科技奖三等奖
袁晓军教授：NTRK融合在儿童肿瘤的发生率显著高于成人。某些特定瘤种中，如IFS、先天性中胚叶细胞肾瘤（CMN）和累及乳腺或唾液腺的分泌性癌，儿童肿瘤患者NTRK基因融合存在高频异常。拉罗替尼是一代高选择性口服TRK抑制剂，已在全球40多个国家/地区获批用于治疗儿童NTRK基因融合阳性肿瘤。
根据2023 SIOP更新的拉罗替尼治疗儿童TRK融合肿瘤长期随访结果（摘要号SIOP-339），拉罗替尼治疗TRK融合儿童肿瘤患者的ORR为84%，mDoR高达38.4个月，mPFS为36.1个月，48个月的OS率高达89%，提示拉罗替尼能够为此类患者带来持久的抗肿瘤疗效和长期生存获益，进一步夯实了拉罗替尼在儿童TRK融合肿瘤中的治疗地位。
EPI-VITRAKVI研究（摘要号SIOP-193）则聚焦于IFS患者，纳入了SCOUT研究和真实世界的外部对照数据，旨在比较拉罗替尼与化疗方案在IFS中的治疗价值，研究结果证实拉罗替尼对比外部对照组，可进一步降低79%的治疗失败风险、91%的后续治疗风险、55%的致残手术风险、68%的完全手术切除风险以及78%的死亡风险，提示拉罗替尼是IFS的有效治疗策略。由于48-62%的IFS病例在确诊时已无法直接进行手术切除。因此化疗成为这些患者的必然选择，IFS虽然是一种对化疗较为敏感的恶性肿瘤，以VAC（长春新碱+放线菌素D+环磷酰胺）方案为例，既往研究发现，其反应率为68%，3年OS率为94%，但VAC需要周期性输液治疗，对婴幼儿来说较为不便；且长期输液可能诱发急性不良事件，因此IFS患者的治疗需求尚未满足。既往研究发现，拉罗替尼治疗IFS的反应率高达90%，4年OS率为97%，但缺乏针对拉罗替尼和化疗比较的对照研究。EPI-VITRAKVI研究填补了这项研究空白，用循证医学证据证实了拉罗替尼在晚期IFS治疗中的价值和地位。
综合上述研究发现，进一步证实了拉罗替尼在NTRK基因融合阳性肿瘤儿童患者中的疗效和安全性均表现良好；同时，这些研究结果也再次强调了在儿童实体瘤患者中检测NTRK基因融合、筛选可能从TRK抑制剂治疗中获益患者的重要性。
1.Drilon A, et al. Poster presentation at ESMO 2023: Abstract 668P.
2.Hong DS, et al. Poster presentation at ESMO 2023: Abstract 667P.
3.Federman N, et al. Poster presentation at SIOP 2023: Abstract 339.
4.Orbach D, et al. Oral presentation at SIOP 2023: Abstract 193.
5.齐长松,等.NTRK基因融合的检测及TRK抑制剂研究进展[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2022,8(02):113-121.
6.Lassen U, et al. Prognostic Value of Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase Gene Fusions in Solid Tumors for Overall Survival: A Systematic Review and Meta-Analysis. JCO Precis Oncol. 2023 Jun;7:e2200651.
7.Kummar S, et al. Larotrectinib efficacy and safety in adult patients with tropomyosin receptor kinase fusion sarcomas. Cancer. 2023 Sep 28.
排版编辑：肿瘤资讯-HK
苏公网安备32059002004080号
