胃癌是一种高度侵袭性和异质性的恶性肿瘤，全球范围内发病率高于第5位，死亡率居第4位[1]，多数患者确诊时已进入进展期，预后极差。分子生物学的发展给患者带来了突破性的生存希望。十余年间，历经精准靶向治疗、免疫联合治疗等，HER2阳性晚期胃癌的治疗格局不断被重塑。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）中更新了许多HER2阳性胃癌的数据，最瞩目的当属KEYNOTE-811研究更新发布最终无进展生存期（PFS）和中期总生存期（OS）结果，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗加化疗，作为一线疗法用于HER2阳性的胃癌的显著疗效得到进一步确证，夯实其HER2阳性晚期胃癌的一线治疗地位。【肿瘤资讯】特别邀请到华中科技大学同济医学院附属同济医院邱红教授做客“GI有约”，梳理HER2阳性晚期胃癌治疗的前世今生、当下面临的临床难题和未来治疗策略，期待提供新的临床启示。
专家简历
华中科技大学附属同济医院肿瘤中心教研室副主任/消化系统肿瘤科常务副主任
武汉市青年医生骨干人才/湖北省医学青年拔尖人才
中国抗癌协会靶向治疗专业青年委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗青年委员会副主任委员
北京癌症防治学会胃癌专业委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常委
CSCO胃癌/肝癌/胰腺癌/药物安全委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员
湖北省抗癌协会胃癌专业委员会常委
CSCO胃癌指南执笔成员
KEYNOTE-811研究长生存数据公布：HER2+晚期胃癌进入免疫新时代
2010年ToGA研究[2]中靶向HER2的曲妥珠单抗联合化疗一线治疗可显著延长HER2阳性患者生存(ORR 47%，mPFS 6.7个月，mOS 13.8个月)，奠定了HER2阳性晚期胃癌一线靶向治疗的里程碑，而免疫治疗时代的来临为HER2阳性胃癌治疗带来了新的机遇。
从机制上，曲妥珠单抗不仅可增强HER2的内化和树突细胞的交叉呈递，激活HER2特异性T细胞反应，还被证明可以上调PD-1及PD-L1的表达，诱导淋巴细胞向肿瘤浸润，调节MHC-II的表达；而阻断PD-1/PD-L1则可增强抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）效应提高曲妥珠单抗疗效[3]。因此曲妥珠单抗与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用具有协同增效的抗肿瘤作用。
Ⅱ期MSKCC和PANTHERA研究[4-5]显示，在TOGA研究基础上联合帕博利珠单抗，显示出令人瞩目的疗效，ORR分别达到91%和76.7%。因而默沙东公司在此基础上开展了随机、双盲、安慰剂对照的III期KEYNOTE-811研究，研究主要终点为盲法独立中心审查委员会（BICR）评估的OS和PFS，ORR为关键次要终点。
2021年ASCO上第一次期中分析（IA1）显示，在曲妥珠单抗联合化疗基础上加入帕博利珠单抗的ORR显著提升至高达74%[6]，2021年5月5日FDA基于ORR结果加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗药物 (铂类+氟尿嘧啶类) 用于HER2阳性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的一线治疗。
今年ESMO年会披露了KEYNOTE-811的最终PFS（第二次期中分析IA2）和期中OS（第三次期中分析IA3）结果 [7]，更新结果显示，帕博利珠单抗加入曲妥珠单抗联合化疗为HER2阳性晚期胃癌的一线治疗显著改善了患者的的PFS和ORR，尤其是对于HER2阳性且PD-L1 CPS≥1的患者。
IA2的PFS最终分析：中位随访28.4个月后，与仅接受曲妥珠单抗和化疗治疗的患者相比，帕博利珠单抗联合疗法在全人群中表现出PFS上的统计学显著改善，达到终点。全人群的PFS分别为10.0个月vs 8.1个月，疾病进展或死亡的风险降低了28%（HR=0.72，P=0.0002）。PD-L1 CPS≥1人群的PFS分别为10.8个月vs 7.2个月，疾病进展或死亡风险降低达30%（HR=0.70）。本研究中85%的患者肿瘤PD-L1表达为CPS≥1。
随访至38.5个月，数据进一步成熟，IA3分析PFS结果仍保持显著改善。
全人群的PFS分别为10.0个月vs 8.1个月，帕博利珠单抗联合疗法的疾病进展或死亡的风险降低了27%（HR=0.73），2年PFS率分别为24%和15%，3年PFS率分别为17%和11%;
PD-L1 CPS≥1人群的PFS改善更优，分别为10.9个月vs 7.3个月,降低疾病进展或死亡风险29%（HR=0.71），2年PFS率分别为25%和14%，3年PFS率分别为18%和10%。
IA3的 OS期中分析：随访至38.5个月时，帕博利珠单抗联合方案组较对照组降低死亡风险达16%（mOS 20.0个月vs 16.8个月，HR=0.84），在PD-L1表达人群19% (mOS 20.0个月vs 15.7个月，HR=0.81)，帕博利珠单抗联合方案显示出长期生存获益的趋势，研究将继续随访进行预先设定的最终OS分析。
ORR和CR率： 与此同时，KEYNOTE-811中帕博利珠单抗联合方案的ORR继续维持惊艳表现，ORR高达73%，远高于对照组的60%，且其中完全缓解（CR）率达17% vs 11%，DCR达到92% vs 87%，DOR为11.3个月 vs 9.5个月。
整体上，KEYNOTE-811研究此次更新结果与既往披露数据表现一致，再次验证了靶免化联合方案的临床疗效和安全性，夯实了帕博利珠单抗联合方案在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的治疗地位。也因为在PD-L1表达人群的突出疗效，帕博利珠单抗、曲妥珠单抗联合化疗在欧洲被批准作为晚期不可切除或转移性胃食管癌HER2和PD-L1表达患者的一线治疗。目前KEYNOTE-811研究仍在随访中，期待看到最终的OS分析。
专家观点
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晚期胃癌免疫联合方案全面告捷，更早期胃癌突破口凸显
邱红教授：KEYNOTE-811研究的PFS和ORR达到了预设终点，获得了统计学和临床意义上的显著改善，进一步确立了帕博利珠单抗联合方案在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的标准治疗地位。KEYNOTE-811研究一个设计非常严谨的随机双盲和安慰剂对照的三期研究，分层因素包括地理区域、PD-L1 CPS表达和化疗方案。其中亚洲人群占比34%， PD-L1 CPS≥1和采用CAPOX化疗方案的人群都占比85%。我们可以看到PD-1 CPS≥1人群获益趋势更明显，那ITT人群的PFS获益是不是占比85%的CPS≥1的人群获益驱动的，可惜这个研究设计之初没有纳入CPS≥1的终点，但最新ESMO胃癌指南已就此进行了推荐更新，目前默沙东也正在与美国FDA沟通将帕博利珠单抗适应证更新为PD-L1 CPS≥1的HER-2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌。此外，KEYNOTE-811研究85%使用的CAPOX方案，但亚组分析中CAPOX和PF获益趋势类似。我觉得可能如果化疗有效的人群，它对免疫微环境是改善作用，化疗无效可能再增加联合治疗策略也不会有太多的获益。从目前KEYNOTE-811的结果来看，化疗方案不是主要因素 。
IA3时，帕博利珠单抗联合组中位OS达到了20个月，研究中对照组的16.8个月的OS与ToGA研究的HER2 IHC 3+人群的mOS（16个月）也相互验证。虽然本次期中分析OS暂未达到预先规定的显著性差异，但从临床角度也是认可这样的OS改善，临床医生会有自己的考量，统计学是一方面，临床意义也是医生比较关注的。研究的3年OS率在CPS≥1人群达到了31%，相较于HER2阴性胃癌公布的长期生存随访数据，基于帕博利珠单抗的“靶免化”联合方案可能使HER2阳性晚期胃癌率先实现慢病化的可能。我们也非常期待看到最终OS分析。
另外研究保持了既往报道的高ORR表现。ORR高达73%，其中完全缓解（CR）率达17% ，基于帕博利珠单抗的靶免化疗联合模式可能给HER2阳性晚期胃癌的转化治疗以及局部进展期胃癌新辅助治疗带来突破。晚期胃癌患者可能通过该模式的转化治疗实现缩瘤降期，为患者带来根治性手术的机会，实现长生存，尤其是肿瘤负荷相对小、生物学行为相对好，技术上可切除的患者。对于局部进展期胃癌患者，目前国内外也有众多研究在进行靶免化联合模式在围手术期的探索。今年ESMO会上王峰教授就汇报了一项旨在探索曲妥珠单抗联合替雷利珠单抗加化疗是否可以为围术期患者带来更大治疗获益的Ⅱ期临床试验[8]，并取得了初步临床获益，11例患者完成手术，5例患者接受新辅助治疗，2例患者实现器官保留治疗，R0切除率100%，6例（54.5%）实现pCR，7例（63.6%）实现MPR，但是否能为局晚期胃癌治疗带来变革，仍需更多证据的支持。
同样值得关注的是，研究中纳入MSI-H的人群达到了2%，我们知道MSI-H是晚期胃癌免疫治疗的优势人群，对于同时存在MSI-H和HER2阳性，以及随着胃癌精准治疗的不断深入，可能多个治疗靶点同时高表达（CLDN18.2，FGFR2b）时，随着这些靶向药物的逐渐可及，未来该怎么排兵布阵也是未来值得思考的。
HER2检测的挑战仍存挑战，PD-L1标准化检测亟待建立
邱红教授：根据最新的全球报告，胃癌的HER2平均阳性率为17.9%，其中中国胃癌患者的 HER2阳性率为8.8%[9-10]。但真实世界中中国胃癌HER2阳性率应低于国外。一方面是检测普及率和医生概念的问题，比如胃镜或者胃癌术后就应该常规去检测HER2和MSI-H，另一重要方面是胃癌异质性较高，不同患者间、同一患者的肿瘤不同部位（原发灶和转移灶）也会存在不同生物学特性的肿瘤细胞，HER2状态存在差异，例如肝转移HER2阳性比例会比原发灶高。胃镜活检样本和手术样本HER2检测结果也存在差异。有研究显示对于IHC2+患者，FISH复检率较低 (仅10%)，加上受限于胃镜取材和标本处理等多种因素影响，真实世界的阳性率是低于研究中数据。异质性的存在使得HER2的测定产生一定的假阴性结果，可能使一些能够从中获益的胃癌患者失去靶向治疗的机会[11]。如果想让晚期患者获得更多的靶向治疗机会，多部位检测是有必要的，同时NGS检测的HER2扩增对于胃癌或肠癌的抗HER2治疗具有指导价值。
关于HER2阳性晚期胃癌中PD-L1的表达状况，在DESTINY-Gastric03研究[12]和KEYNOTE-811研究中，85%的HER2阳性胃癌都有PD-L1 CPS ≥1表达；AIO INTEGA研究[13]PD-L1 CPS ≥1占比也达72%。此外，在HER2阴性的人群，免疫联合化疗也成为晚期胃癌一线的标准治疗，多个RCT研究证实CPS表达越高，免疫联合化疗的生存获益可能越大，而CPS低表达或阴性人群获益有限，但不同的研究PD-L1 CPS表达采用不同抗体检测和cut off值划分，是采用1还是5或者10作为阈值，一直是大家讨论的焦点。在CheckMate-649[14]和Orient-16[15]、KEYNOTE-859[16]研究中CPS≥1人群占比分别82%，84%和78.2%，当然真实世界这个比例会更低些。那么对于晚期胃癌一线的免疫治疗，是否无论HER2表达阳性还是阴性，粗略看CPS≥1人群占比都较高，是否都应该做PD-L1 CPS检测呢？目前考虑到患者经济能力，部分医院检测可及性以及检测标准的不统一，临床实践中PD-L1水平是否需要检测仍存在争议。然而，尽管PD-L1检测仍然存在标准统一化、PD-L1表达在胃癌组织中的空间异质性和时间异质性等问题，未来随着CLDN18.2等其他新靶点药物适应症的获批，晚期胃癌治疗方案的选择将会基于更多的标志物重新进行精准划分，而CPS评分对于胃癌免疫治疗的价值将得到进一步凸显。因此，从长远来看，非常有必要对胃癌患者普及PD-L1检测。未来对于靶免化治疗前后HER-2阳性胃癌的免疫微环境动态改变、与PD-L1表达的相关性均需要给予更多关注。
新型HER2治疗亮相ESMO，HER2阳性胃癌机遇和挑战并存
今年的ESMO中我们还看到了一些的新型抗HER2治疗，比如靶向HER2的ADC、双抗、新型TKI以及HER2细胞治疗、多肽疫苗疗法等研究，已进入临床阶段并显示出初步的临床潜力。下面来盘点下：
2023 ESMO 1518P: Zanidatamab（ZW25）是一种靶向HER2的ECD4和ECD2结构域的双特异性抗体。ESMO更新了Zanidatamab+化疗+PD-1抗体一线治疗Ib/II期研究结果[17]，三联疗法ORR高达75.8%，中位PFS达到16.7个月，在HER2阳性晚期胃癌的一线治疗上富有前景，安全性报道与既往一致，相关III期试验(NCT05152147)正在进行中。
2023 ESMO 1523P （Mountaineer-02）：图卡替尼是一种高选择性、HER2导向的TKI。ESMO报道了Ⅱ期Mountaineer-02研究[18]中剂量优化阶段的安全性和图卡替尼+曲妥珠单抗+雷莫西尤单抗+紫杉醇治疗经治HER2阳性胃癌患者的有效性结果：ORR高达76.5%，DCR为94.1%，中位DOR达10.6个月，初步抗肿瘤活性良好。需要提醒的是，胃癌的病人很多一般状况相对而言比较差，如果采取这样的联合治疗策略，需要对病人的ECOG评分体能状况要进行比较好地把控。
2023 ESMO 1528P （TAC01-HER2 实体瘤）：细胞疗法TAC01-HER2在HER2阳性实体瘤患者中的安全性和初步疗效引起关注[19]，值得继续期待：T细胞抗原耦合器(TAC)技术是一种体外修饰T细胞的方法，通过选择天然T细胞受体，识别肿瘤细胞并对肿瘤细胞产生细胞毒性。TAC T细胞比CAR-T细胞更安全。TAC01-HER2是由表达HER2 TAC的T细胞组成的自体T细胞产物：既往治疗线数≥2的HER2+胃癌的DCR率达到83%，2例出现未经证实的部分缓解（uPR），1例HER2 2+， FISH+胃食管结合部腺癌患者也观察到PR,靶病灶完全消失。
2023 ESMO 1536P （HERIZON IMU-131）：Ⅱ期HERIZON研究中HER2多肽疫苗HER-Vaxx（IMU-131）通过主动HER2免疫为HER2过度表达的胃癌患者带来了临床获益[4][20]，HER2过表达的胃癌患者接种50μg和100μg剂量的HER-Vaxx可产生与抗HER2 IgG抗体水平相关的抗肿瘤作用。
2023 ESMO 1566P：Ni-High研究[21]显示，HER2单核苷酸变异(SNV)/Indels和基因扩增状态可能是HER2阳性晚期胃癌患者接受HER2和PD-1双重靶向治疗化疗的治疗效果的预测因子。
2023 ESMO 1554P：研究探索[22]了纳武利尤单抗合曲妥珠单抗和标准化疗治疗HER2阳性晚期胃癌患者ERBB2拷贝数和肿瘤突变负荷(TMB)的临床影响，发现了高ERBB2拷贝数和TMB-H可能是HER2阳性晚期胃癌患者T-mab和N-mab联合治疗的候选生物标志物。
2023 ESMO 1551P: 一项韩国研究[23]探索了低HER2表达晚期胃癌的临床病理特征和基因组分析,发现与无HER2的患者相比，HER2低的AGC患者表现出相似但不同的临床病理和基因组特征,强调探索针对HER2低晚期胃癌患者的策略是有必要的。
HER2阳性胃癌未来探索方向与全程管理考量
邱红教授：除了KEYNOTE-811研究的四联方案开启了HER2阳性胃癌一线治疗新方向，HER2-ADC的出现也为HER2阳性晚期胃癌后线治疗提供了新的探索思路，也被国内外指南纳入治疗推荐。ADC药物维迪西妥单抗（RC-48）、TKI药物阿帕替尼被CSCO推荐用于HER2阳性胃癌三线治疗[24-25]，DESTINY-Gastric01研究证实T-DXd（DS-8201）的三线治疗治疗价值，被ESMO指南纳入推荐[26]。基于DESTINY-Gastric02研究结果，2023 NCCN/ASCO和ESMO指南均推荐T-DXd作为用于一线治疗后疾病进展的HER2阳性晚期胃癌[27-30]。 考虑旁观者效应，ADC药物在HER2低表达胃癌患者也显示出具有前景的抗肿瘤疗效，未来可能进一步扩大胃癌的抗HER2治疗获益人群。
随着ADC类药物的探索不断前移，从后线到一线，从晚期到新辅助。目前DS-8201的DESTINY-Gastric03研究已经在一线采用免疫+ADC策略进行安全性和剂量探索，维迪西妥单抗在晚期和新辅助阶段都有研究在探索中。ADC向一线治疗迈进中，ADC类药物已具有一个化疗和一个靶向，除了ADC自身的安全性，再增加一个免疫治疗更要充分考虑安全性问题；同时ADC类药物应当如何选择联合方案、以及如何选择对照组（KEYNOTE-811靶免化模式还是ToGA模式）将是需要思考的问题。例如今年4月，FDA加速获批首款治疗该适应症的PD-1单抗与ADC联合疗法——帕博利珠单坑联合Padcev（Nectin-4 ADC）一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）[31]。该疗法中并未增加以顺铂为基础的化疗，同样取得了不错的疗效，再次启发临床医生ADC联用时方案的考量。
在未来还将涌现其他新型抗HER2药物，也迫使临床医生在保持乐观的同时谨慎考虑治疗的全程管理。比如今年ESMO中KEYNOTE-811研究OS没有取得阳性结果时，很多学者分析是否因为二线治疗的影响？在KEYNOTE-811中研究，帕博利珠单抗组和对照组分别有39%和47%的患者接受了二线治疗，对照组的比例相对更高，且对照组较帕博利珠单抗组更多人接受了后续的抗HER2治疗和抗VEGF治疗。细细考究KEYNOTE-811研究的二线治疗数据，在某种程度上也给我们胃癌临床实践中的全程管理、排兵布阵提供了一些思考，而如何做到精准布局，还需要更多临床和真实世界的证据和探索。
小结
ToGA研究拉开胃癌精准治疗的序幕，从曲妥珠单抗联合化疗，到免疫治疗的加入，到更多新型HER2治疗药物(新型TKI 、ADC、双抗、疫苗、细胞疗法等)和新的联合方案的涌现，HER2阳性胃癌的治疗选择不断丰富，治疗格局也在不断发生惊人变化。但如何克服HER2检测的异质性，克服抗HER2治疗耐药性，如何制定合理抗HER2联合策略等仍是临床难题。通过完善精准检测手段、开发高效的新型药物和联合用药方案，有可能进一步提高晚期HER2阳性人群的全程治疗质量。
注：帕博利珠单抗尚未获批中国大陆HER2阳性及HER2阴性胃癌晚期一线适应症。
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审批编号：MI-PD1-5140-CN
过期日期：2023-11-30
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