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何嘉曦博士：Adagrasib为KRASG12C阳性的NSCLC患者在接受化疗+免疫治疗后提供了新的治疗方案

2023年11月20日

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本期解读文献：Adagrasib用于KRAS^G12C突变NSCLC患者

本期解读嘉宾：广州医科大学附属第一医院-何嘉曦博士（第二届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

KRAS这个靶点一直以来都被认为是“不可成药”的。随着对KRAS蛋白构象研究的深入，近年来陆续出现了针对KRAS^G12C的小分子抑制剂。继Sotorasib获批后，Adagrasib作为新一代的抑制剂其效果和安全性需要在临床研究中验证。该项2期研究旨在评估Adagrasib在含有KRAS^G12C突变的既往接受过含铂方案化疗联合抗-PD1/PD-L1治疗的患者中的有效性和安全性。

研究纳入的患者给予每天两次口服Adagrasib 600mg的治疗。研究结果显示，在112名可评估患者中，客观缓解率（ORR）是42.9%，中位无病进展生存期（PFS）是6.5个月，中位总生存期（OS）是12.6个月，而对于接受治疗前已经存在CNS转移病灶的受试者，其颅内病灶客观缓解率是33.3%。然而，其安全性数据也需要留意，治疗相关不良事件（TRAE）发生率是97.4%，虽然大部分是1-2级，但3级以上的发生率有44.8%，停药率是6.9%。而亚组分析也提示药物的效果一致性良好。研究结果表明Adagrasib为KRAS^G12C阳性的NSCLC患者在接受化疗+免疫治疗后提供了新的治疗方案。虽然未与Sotorasib进行头对头比较，Adagrasib更长的半衰期以及良好的血脑屏障穿透力带来了相对更高的ORR。但本次研究使用了600mg每日2次的剂量，在该相对大剂量的情况下也带来了明显的不良反应。未来的研究方向可能要进一步探索有效又安全的剂量，在两者之间进行平衡。同时也可以向一线用药推进，对于非手术和根治手术后查出有KRAS^G12C的NSCLC，一线Adagrasib联合免疫治疗对于控制疾病也许是个不错的选择。

何嘉曦

博士

毕业于中山大学中山医学院，在广州呼吸研究院完成博士研究以及胸外科专科医生培训，师从钟南山院士和何建行教授。随后于美国马里兰大学医学院从事博士后研究，专注纳米颗粒核酸递送载体研究以及肿瘤治疗。
何嘉曦博士主要从事呼吸系统疾病和肿瘤研究，包括了肿瘤外科、免疫以及综合治疗。曾多次在多个国际会议如世界肺癌大会（WCLC）、世界胸科大会（World Chest Congress）和美国胸心外科年会（AATS）等口头发言和海报展示。何博士在不同国际的专业杂志发表多篇SCI论文50余篇，其中包括了JCO、Lung Cancer、Chest、JSO等。参与编写了包括《Cohen’s Comprehensive Thoracic Anesthesia》等书籍。
何嘉曦博士还担任Annals of Translational Medicine杂志科学编辑以及多本SCI杂志的审稿人。他曾获得2018年由中国临床肿瘤学会举办的第二届35 under 35优秀青年肿瘤医师风采大赛“最具潜力青年肿瘤医师”奖。

Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRAS^G12C Mutation

Adagrasib用于KRAS^G12C突变NSCLC患者

来源：N Engl J Med

背景

Adagrasib是KRAS^G12C抑制剂，能够不可逆且选择性地与KRAS^G12C结合，将其锁定在非活性状态。在1-2期KRYSTAL-1研究的1-1b期部分，Adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。

方法

在本项KRYSTAL-1研究2期队列中，研究者评估了将Adagrasib（每日2次，每次口服600 mg）用于既往接受过铂类化疗或PD-1或PD-L1治疗的KRAS^G12C突变的NSCLC患者。主要终点是通过盲法独立集中审核方式判定的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

结果

截至2021年10月15日，共计116例KRAS^G12C突变的NSCLC患者接受了治疗（中位随访期为12.9个月）；98.3% 患者既往接受过化疗和免疫治疗两种治疗。在112例基线时有可测量病变的患者中，48例患者（42.9%）达到经确认的客观缓解。中位缓解持续时间（mDoR）为8.5个月（95% CI，6.2-13.8），中位无进展生存期（mPFS）为6.5个月（95% CI，4.7-8.4）。截至2022年1月15日（中位随访期为15.6个月），中位总生存期（mOS）为12.6个月（95% CI，9.2-19.2）。在33例既往接受过治疗且稳定的中枢神经系统转移患者中，颅内经确认的ORR为33.3%（95% CI，18.0-51.8）。97.4%的患者发生了与治疗相关的不良事件（TRAE）；其中1级或2级发生率为52.6%，3级或更高级别发生率为44.8%（包括2起5级事件），6.9%的患者因TRAE而停药。

结论

在既往接受过治疗的KRAS^G12C突变的NSCLC患者中，Adagrasib显示出临床疗效，并且无新的安全信号。

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