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梁媛教授：靶圈顶流Adagrasib首秀——KRYSTAL-1研究

2023年11月24日

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本期解读文献：Adagrasib用于KRASG12C突变NSCLC患者

本期解读嘉宾：辽宁省肿瘤医院-梁媛教授（第一届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

从“成药禁区”到“一夜爆红”，大开大合的画风让KRAS靶向治疗至今仍能赚满流量，而靶圈顶流必然是两位KRAS元老，Sotorasib及Adagrasib。基于KRYSTAL-1研究II期的数据，2023.V1版NCCN指南在后线治疗首次推荐了Adagrasib，意味着可选药物不再仅有Sotorasib一种。该项研究不仅初步展现了Adagrasib在肺癌近远期疗效中的初步实力，同时在脑转移亚组中也展示了一定的入脑能力。而在今年的WCLC会议中，更新报道了I/II期KRYSTAL-1研究2年的长期随访数据。研究表明，随访26.9个月后，中位OS为14.1个月，中位PFS为6.9个月。在43%的患者中观察到客观缓解，疾病控制率为80%，中位缓解持续时间为12.4个月。约1半的患者存活12个月，1年OS率为52.8%，2年OS率为31.3%。超过1/3的患者（35.0%）在12个月时保持无疾病进展，13.9%的患者在24个月时无疾病进展。并且，在CNS转移的患者中也观察到了可观的疗效。基线时有CNS转移患者的中位OS为14.7个月，中位PFS为6.9个月。安全性方面，长期治疗没有观察到新的安全信号，虽然几乎所有参与试验的患者都降低或调整了用药剂量，但降低剂量似乎并不影响药物的临床活性。对于全体进行过剂量调整的患者，1年OS率为53.3%，2年OS率为32.1%。长期随访数据进一步确认了KRYSTAL-1研究II期的疗效及长期应用的安全性，为后续III期研究的开展提供了充分的参考依据，也为后续KRAS领域多靶点、多手段联合治疗策略的探索奠定了扎实的研究基础。既已躬身入局，何忍不胜而归，相信未来的KRAS战场定会波澜壮阔。

梁媛

教授

辽宁省肿瘤医院胸内二科副主任医师
医学博士、博士后、硕士研究生导师
辽宁省百千万人才工程万层次人才
沈阳市高级人才
日本国立癌症研究中心访问学者
国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心外聘专家
中国医药教育促进会肺癌专委会青委会委员
中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤免疫学和免疫治疗专业委员会副主任委员
辽宁省医学会内科学分会青年委员会委员
辽宁省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青年委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员
北京整合医学学会肺癌专委会委员
第一届 CSCO 35under35 优秀青年肿瘤医生
主持国家级、省市级等各项课题累计10项，第一作者发表国内外期刊论文十余篇。

Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation

Adagrasib用于KRASG12C突变NSCLC患者

来源：N Engl J Med

背景

Adagrasib是KRAS^G12C抑制剂，能够不可逆且选择性地与KRAS^G12C结合，将其锁定在非活性状态。在1-2期KRYSTAL-1研究的1-1b期部分，Adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。

方法

在本项KRYSTAL-1研究2期队列中，研究者评估了将Adagrasib（每日2次，每次口服600 mg）用于既往接受过铂类化疗或PD-1或PD-L1治疗的KRAS^G12C突变的NSCLC患者。主要终点是通过盲法独立集中审核方式判定的客观缓解率(ORR)。次要终点包括缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。

结果

截至2021年10月15日，共计116例KRAS^G12C突变的NSCLC患者接受了治疗（中位随访期为12.9个月）；98.3% 患者既往接受过化疗和免疫治疗两种治疗。在112例基线时有可测量病变的患者中，48例患者（42.9%）达到经确认的客观缓解。中位缓解持续时间(mDoR)为8.5个月（95% CI，6.2-13.8），中位无进展生存期 (mPFS) 为6.5个月（95% CI，4.7-8.4）。截至2022年1月15日（中位随访期为15.6个月），中位总生存期 (mOS) 为12.6个月（95% CI，9.2-19.2）。在33例既往接受过治疗且稳定的中枢神经系统转移患者中，颅内经确认的ORR为33.3%（95% CI，18.0-51.8）。97.4%的患者发生了与治疗相关的不良事件(TRAE)；其中1级或2级发生率为52.6%，3级或更高级别发生率为44.8%（包括2起5级事件），6.9%的患者因TRAE而停药。

结论

在既往接受过治疗的KRAS^G12C突变的NSCLC患者中，Adagrasib显示出较好的临床疗效，并且无新的安全信号。

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