表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是我国临床最常见的非小细胞肺癌（NSCLC）突变类型之一。2009年，IPASS研究证明一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼在此类患者临床治疗中的价值，并由此打开了肺癌精准靶向治疗的大门[1]。时至今日，NSCLC临床精准诊疗得到长足发展，EGFR阳性晚期NSCLC相关研究进展依旧是肿瘤工作者关注的重点之一。2023年10月20-24日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）在西班牙马德里顺利召开，会议期间，国内、外专家汇报了多项EGFR阳性晚期NSCLC最新研究进展，引得业内学者广泛关注。值此机会，特邀同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授，就2023 ESMO中报道的EGFR阳性晚期NSCLC临床诊疗前沿进展与热点话题分享其个人学术见解与观点。
突破瓶颈！靶向联合治疗或可显著提升EGFR阳性晚期NSCLC患者生存获益
您如何看待近期国际学术会议（ESMO、WCLC等）中报道的EGFR阳性NSCLC一线治疗关键研究数据？
任胜祥教授：在中国NSCLC人群中，EGFR突变阳性患者占比可达到30%-40%，既往研究显示，相比于化疗，EGFR-TKI可显著提升此类患者生存获益[2]。随着肿瘤治疗药物的不断发展，EGFR-TKI亦得到了更新迭代，随着FLAURA等研究的出现，三代EGFR-TKI如今已成为EGFR阳性晚期NSCLC的一线标准治疗方案[3]。但近年来针对EGFR阳性晚期NSCLC的临床诊疗进入了瓶颈期，患者临床获益难有更大提升。因此，为了突破这一桎梏，以进一步提升患者生存获益，业内学者进行了诸多探索。
在此次2023 ESMO以及前不久结束的2023世界肺癌大会（WCLC）中报道了MARIPOSA以及FLAURA2两项研究，探索了靶向联合治疗方案在EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗中的疗效及安全性[4,5]。
MARIPOSA研究是一项旨在评估EGFR-间质上皮转化因子（MET）双特异性抗体Amivantamab联合三代EGFR TKI Lazertinib（A+L）对比三代EGFR TKI单药(奥希替尼，Lazertinib)用于EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗的疗效及安全性。研究共纳入1074名患者，并将其按2:2:1随机分配为A+L组、奥希替尼组与Lazertinib组。
研究结果显示，（基于BICR评估）与奥希替尼相比，Amivantamab联合Lazertinib可显著延长患者无进展生存期（PFS）并降低患者疾病进展或死亡风险达30%（23.7个月 vs. 16.6个月；HR：0.70，95%CI 0.58-0.85；P＜0.001，图1）。此外，值得关注的是，A+L组患者的客观缓解率（ORR）不仅达到了86%，患者中位缓解持续时间（DoR）更是达到了25.8个月，与奥希替尼组患者相比延长近9个月（25.8个月 vs. 16.8个月，图2）[4]。
图1 MARIPOSA研究患者PFS数据
图2 MARIPOSA研究患者ORR、DoR数据
图3 MARIPOSA研究患者OS数据
总生存（OS）方面，虽然目前数据尚不成熟，但根据两组患者中期OS曲线图可以观察到两条曲线较早分开，且随时间推移逐渐打开。A+L组患者OS具有一定的获益趋势，但目前尚未与TKI单药产生具有统计学意义的差异（HR：0.80，95%CI 0.61-1.05；P=0.11，图3），结合A+L组患者DoR数据可以看出A+L方案具有更为持久的疗效，随着随访时间的延长，有可能得到具有统计学意义的OS阳性结果[4]。
在安全性方面，与Amivantamab相关的不良事件，大多为1-2级，且主要发生在治疗早期，可通过提前干预进行管理。综上所述，MARIPOSA研究所探索的联合方案为临床提供了一种免化疗(Chemo-free)的一线治疗参考[4]。
除MARIPOSA研究外，此次ESMO年会还报道了FLAURA2研究安全性和中枢神经系统（CNS）数据结果。根据此前2023 WCLC报道的FLAURA2研究数据显示，与奥希替尼单药相比，（基于BICR评估）奥希替尼联合化疗用于EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗可显著提升患者PFS（29.4个月 vs. 19.9个月；HR：0.62，95%CI 0.48-0.80；P=0.0002，图4）。遗憾的是，FLAURA2研究未取得OS阳性结果（HR：0.90，95%CI 0.65-1.24；P=0.5238），两组患者OS曲线高度重合。此外，根据FLAURA2研究安全性数据显示，奥希替尼联合化疗组患者3级及以上不良事件发生率更高（图5）[5,6]。
图4 FLAURA2研究患者PFS数据
图5 FLAURA2研究患者安全性数据
MARIPOSA以及FLAURA2两项研究为临床带来了两种可能提升患者生存获益的选择，其中在Amivantamab联合Lazertinib的用药方案中，我们看到了为患者带来OS获益的可能性。此外，两种不同的联合治疗方案在安全性方面也存在差异，若国家药品监督管理局（NMPA）批准相关适应证，相信将颠覆现有EGFR阳性晚期NSCLC的一线治疗体系。
格局打开！多款新型药物为临床医生拓宽EGFR阳性晚期NSCLC后线诊疗思路
能否请您为我们介绍一下，此次ESMO年会您关注的EGFR阳性NSCLC靶向治疗耐药后相关治疗的研究进展，您如何看待这些研究及其可能产生对临床实践的影响？
任胜祥教授：EGFR阳性NSCLC出现TKI耐药后，如何进行后续治疗是目前临床关注的重点问题之一，相关工作者也根据不同耐药机制进行了诸多治疗模式的探索，包括第四代EGFR-TKI、抗体药物偶联物（ADC）药物，PD-1/L1抑制剂、化疗和VEGF抑制剂的联合以及以双特异性抗体Amivantamab相关的联合方案等。
其中，MARIPOSA-2研究评估了Amivantamab ± Lazertinib与化疗在奥希替尼耐药患者中的疗效与安全性。该研究共纳入657名患者，并随机被分配至Amivantamab联合化疗(ACP)组、Amivantamab联合化疗与Lazertinib(ACP-L)组以及单纯化疗组。研究结果显示，ACP组、ACP-L组以及单纯化疗组患者中位PFS分别为6.3个月、8.3个月以及4.2个月，与单纯化疗相比，ACP（HR：0.48，95%CI 0.36-0.64；P＜0.001）与ACP-L（HR：0.44，95%CI 0.35-0.56；P＜0.001）方案均可显著延长患者PFS，并使患者疾病进展或死亡风险降低50%以上（图6）[7]。
安全性方面，虽然ACP组患者中性粒细胞减少与血小板减少的发生率高于单纯化疗组患者，但其主要发生于患者治疗的第一个周期，并未限制患者继续接受联合方案治疗[7]。MARIPOSA-2研究未来极有可能改变临床实践，为三代EGFR-TKI耐药患者提供新的后续治疗方案选择。
图6 MARIPOSA-2患者PFS数据
图7 TROPION-Lung01研究患者PFS数据
此外，此次ESMO年会还报道了包括ADC药物用于治疗肺癌的首个Ⅲ期研究TROPION-Lung01以及多项关于EGFR阳性NSCLC患者TKI耐药后的小型研究，涉及ABBV-637（EGFR×BCL-XL ADC）、HER3-DXd以及KN046（PD-L1/CTLA-4双抗）等多种新型抗肿瘤治疗药物并展现出了积极的研究数据[8-11]。其中TROPION-Lung01研究数据显示，人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）ADC药物Dato-DXd用于晚期NSCLC二线及以后治疗的中位PFS较化疗组有显著提升（4.4个月 vs. 3.7个月；HR：0.75，95%CI 0.62-0.91；P=0.004，图7）[11]。期待未来研究者们可进行更多大样本研究，以进一步积累相关治疗方案的疗效及安全性数据。
曙光再现！EGFR ex20ins NSCLC或将迎来一线靶向治疗时代
EGFR ex20ins是继EGFR ex19del与EGFR ex21 L858R突变后NSCLC中第三常见的EGFR突变类型，可否请您为我们介绍此次ESMO年会中您关注的相关领域进展，您如何看待其对临床实践的影响？
任胜祥教授：EGFR ex20ins突变是除EGFR ex19del以及EGFR ex21 L858R突变以外第三大常见突变，约占所有NSCLC腺癌突变的2.3%左右[12]。PAPILLON研究是一项评估Amivantamab联合化疗一线治疗EGFR exon20ins晚期NSCLC疗效及安全性的Ⅲ期临床研究，研究人员在此次ESMO年会上汇报了该研究的主要研究结果。
研究中，各有150例以上的患者被随机分配到Amivantamab联合化疗组以及单纯化疗组。此次公布的数据显示，与单纯化疗相比，Amivantamab联合化疗可使患者中位PFS由6.7个月延长至11.4个月，并使患者疾病进展或死亡风险降低60%以上（HR：0.395，95%CI 0.30-0.53；P＜0.0001，图8），ORR也由47%提升至73%（OR：3.0，95%CI 1.8-4.8；P＜0.001）。此外，值得一提的是，根据PAPILLON研究中PFS2数据提示，Amivantamab联合化疗的中位PFS2无法估计(NE)，相比单纯化疗可降低患者50%以上的二次疾病进展或死亡风险（HR：0.493，95%CI 0.32-0.76；P＜0.001，图9）。尽管66%的化疗组患者在疾病进展后接受了二线Amivantamab单药治疗，中期OS数据分析（33%的成熟度）显示，Amivantamab联合化疗组相对于单纯化疗组依然有OS获益的趋势（HR=0.675，95%CI 0.42-1.09；P=0.106，图10），提示Amivantamab联合化疗可为EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的一线治疗带来综合临床获益[13]。
图8 PAPILLON研究患者PFS数据
图9 PAPILLON研究患者PFS2数据
图10 PAPILLON研究患者OS数据
安全性方面，Amivantamab联合化疗的主要AE为中性粒细胞减少、甲沟炎、皮疹、贫血以及低白蛋白血症等，但仅有7%的患者因联合方案相关AE导致停药，这提示Amivantamab联合化疗的安全性可预测且可管理[13]。PAPILLON研究结果在2023 ESMO年会以LBA的形式得到报道的同时，也于全球顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM，IF=158.5）同步发表（图11）[14]，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授为该研究的第一和通讯作者，体现出国内学者的高质量临床科研成果已得到了全球同行的广泛认可。
图11 PAPILLON研究于《新英格兰医学杂志》同步发表
除Amivantamab之外，目前临床还有多款针对EGFR ex20ins突变的靶向治疗药物正在研发之中，此前莫博赛替尼曾获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，但遗憾的是，随着验证性临床研究EXCLAIM-2研究的失败，莫博赛替尼也撤回了相关适应证[15]。而另一款国产EGFR ex20ins突变靶向药物舒沃替尼展现出了积极的疗效数据，并已基于WU-KONG6研究数据获得NMPA批准用于治疗既往经含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC患者[16]。
此次ESMO年会中，由北京协和医院呼吸与危重症医学科王孟昭教授团队牵头的一项评估舒沃替尼一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC疗效与安全性的研究以壁报的形式得到了报道，该研究对WU-KONG1与WU-KONG15研究中，未经治疗的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者进行了分析，结果显示纳入疗效分析集的28例患者ORR为78.6%（图12）[17]。目前，一项比较舒沃替尼与含铂双药化疗一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的Ⅲ期、随机、全球多中心临床研究（WU-KONG28）正在进行中[17]，期待未来针对EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的临床诊疗可有更多药物提供选择。
图12 疗效分析集中28例患者靶病灶最佳肿瘤大小变化情况
总结
EGFR阳性晚期NSCLC的临床诊疗是众多肺癌领域研究者关注的重点课题之一，临床存在着多种未被满足的治疗需求。在刚刚结束的2023 ESMO年会中，涌现了多项EGFR阳性晚期NSCLC的精彩研究及其最新数据，涉及EGFR敏感突变晚期NSCLC一线、后线治疗以及EGFR罕见突变晚期NSCLC等多个领域。随着更多靶向治疗及其联合治疗方案的涌现，相信未来EGFR阳性晚期NSCLC患者将有更为多样化的治疗选择以延长生存并改善生存质量。
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科行政主任
IASLC 教育委员会委员中国医促会胸部肿瘤分会秘书长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青委会副主委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向免疫治疗委员会副主委
中国老年病协会肿瘤专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会常务委员
CSCO 非小细胞肺癌委员会常务委员
CSCO 青年委员会常务委员
CSCO 免疫专家委员会委员
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