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【医诺学院】| 大咖共话2023年国际大会NSCLC BRAF靶点进展：有靶打靶，精准诊疗指引方向

2023年11月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*以下内容仅供医学药学专业人士阅读参考，如您非前述专业人士，请离开本页。

随着精准治疗的观念深入人心，非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的进展备受瞩目，其中针对BRAF突变的研究进展成为关注焦点。已有多项关于NSCLC BRAF靶点相关的研究成果闪耀今年各个国际大会。【肿瘤资讯】特邀请到董晓荣教授、李敏教授、田攀文教授围绕NSCLC的 BRAF靶点这一领域的最新进展进行精彩分享。

董晓荣教授

三级教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员

李敏教授

主任医师、博士/博士后导师

中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科副主任
湖南省呼吸疾病临床医学研究中心常务副主任
中国呼吸肿瘤协作组青委会副主委
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员
中国临床肿瘤学会肿瘤标志物专委会委员

田攀文教授

医学博士、主任医师、博士生导师

四川大学华西医院肺癌中心副主任
四川省学术与技术带头人后备人选
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
中国医师协会临床精准医疗委员会青年委员
四川省抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会副主任委员
四川省医师协会呼吸医师分会青委会副主任委员
四川省医学会呼吸专委会肺癌学组副组长

（简历排名不分先后，按专家姓氏拼音排序）

BRAF V600突变NSCLC患者从免疫治疗中获益较少，免疫组化检测或可成为BRAF V600E突变的有效筛查方法

董晓荣教授：BRAF是NSCLC中少见的靶点，其突变几率远远不如EGFR和ALK。尽管BRAF为少见靶点，因肺癌患者基数非常大，BRAF突变人群并不少，还是需要被临床医生正确来对待的。2023 ESMO的一项关于中国NSCLC患者不同类型BRAF突变特征的研究显示，2030例中国NSCLC患者的BRAF突变率为4.0%。其中，BRAF I类突变率为0.9%，II类突变率为0.6%，III类突变率为0.5%。此外，还有1.9%的BRAF突变患者的突变类型无法分类。I类BRAF突变的中位TMB值为7.2，相较于II类BRAF突变的中位TMB值为12.69，三类BRAF突变的中位TMB值为22.32，无法分类BRAF突变的中位TMB值为10.33。由此可见，I类BRAF突变的中位TMB值相对较低，这提示I类BRAF突变的NSCLC患者可能从免疫治疗中获益较少。针对BRAF V600也就是I类突变，已经有了达拉非尼联合曲美替尼 (Dab+Tram) 的双靶治疗模式，现有的临床研究也显示，这个方案是非常不错的，疗效也很好，安全性也可控。2023年3月，Dab+Tram进入国家医保目录，患者的医疗费用再次下降。然而，II类、III类BRAF突变还缺乏非常有效的治疗药物，因此仍需更多探索。

田攀文教授：2023年WCLC大会有一项关于BRAF NSCLC检测的研究。这项研究由应建明教授团队通过对我国6家研究中心筛选的493例NSCLC患者，通过免疫组化方法检测BRAF V600E突变，结果显示，在141例BRAF V600E阳性病例中，免疫组化报告了137例阳性和4例阴性；在352例BRAF V600E阴性病例中，免疫组化报告均为阴性。如果以RT-PCR或二代测序检测作为参照标准，BRAF免疫组化的敏感性为97.2%，特异性为100%，两者一致性为99.2%。目前，无论是NCCN指南还是国内指南，BRAF是晚期NSCLC推荐的必检基因。同时，免疫组化在临床实践中广泛应用，其优点是检测时间较短，成本较低，大多数医院和检测机构均可开展。NCCN NSCLC临床实践指南指出，免疫组化可用于检测BRAF V600E突变，但需经过实验室验证后才能广泛开展。此次中国专家团队公布的研究数据为IHC作为中国NSCLC人群BRAF V600E突变的有效筛查方法提供了支持。

BRAF V600突变NSCLC，达拉非尼联合曲美替尼疗效优于其他方案，真实世界研究再填新证

李敏教授：在我国，BRAF突变属于少见突变，BRAF突变是NSCLC患者不良预后的因素之一。既往研究显示，这类患者更容易发生脑转移等远处转移，同时对于传统治疗包括化疗、免疫治疗的治疗疗效不理想。因此，在从去年到今年的很多国际大会上，关于BRAF的流行病学和检测方面的进展非常多。2023年ELCC有一项来自北京大学肿瘤医院赵军教授和中国医科大学附属第一医院金波教授牵头的真实世界研究分析了中国BRAF突变晚期NSCLC患者的发病率、临床特征和治疗结局。这项研究的样本来自肺癌大数据精准治疗协作组数据库（LANDSACPE项目），是目前最大样本量的中国人群数据库。超过10万中国人群样本量的数据库中，观察到3.2%的中国NSCLC患者有BRAF突变，这和国外的数据相似。同时，这项研究还对比了国内真实世界BRAF突变患者的不同治疗结局。与所有其他治疗方案相比，达拉非尼联合曲美替尼对最常见的BRAF I类突变表现出更优异的PFS生存获益，即一线25个月的超长PFS获益，优于包括化疗、免疫在内的其他治疗方案。真实世界研究再次提示达拉非尼联合曲美替尼双靶联合治疗为中国BRAF V600突变NSCLC患者的最佳治疗方案。

董晓荣教授：2023 ESMO有一项关于BRAF的真实世界研究，这项RWE纳入了来自5个国家的7个中心的58名MET和BRAF突变的NSCLC患者。其中，18例是BRAF V600E突变。接受一线治疗和二线治疗的患者分别是53例和28例，其中52.8%的患者一线接受了靶向治疗，53.5%的患者二线接受了靶向治疗。一线靶向治疗与其它治疗 (IO +/- CT ) 的总体缓解率 (ORR) 分别为55.6%和21.7%；疾病控制率 (DCR) 分别为66.7%和36.1%；一线不同治疗方案（靶向治疗 vs IO +/- CT）的治疗中断时间 (TTD) 分别为11.6m和4.6m。这项回顾性真实世界研究表明，BRAF和cMET突变晚期NSCLC患者的一线应首选靶向治疗，相较于IO +/- CT不同，靶向治疗ORR，DCR更高和TTD更长。另外，2023年ASCO有一项BRAFi+MEKi恩考非尼+比美替尼治疗原发BRAF V600E突变晚期NSCLC的II期研究。这项研究纳入了98例初治或已经接受过非BRAF抑制剂和MEK抑制剂治疗的患者，采用恩考非尼+比美替尼方案治疗。在数据截止时，初治的患者ORR为75%，中位PFS未达到；经治患者的ORR为46%，中位PFS为9.3个月。恩考非尼+比美替尼的主要AE是胃肠道反应，该研究中还有1例患者出现了与治疗相关的死亡，5级颅内出血。可以看到不同的BRAFi+MEKi疗效比较相似，但安全谱不同。达拉非尼联合曲美替尼的主要AE为发热，90%以上为1-2级发热，超过90%的患者在经过短暂停药并口服退热药物对症处理后均能得到完全恢复。不良反应可管可控，是目前BRAF V600突变晚期NSCLC的一线首选治疗药物。

继发BRAF耐药突变亦可从BRAF/MEK抑制剂中获益，新型BRAF抑制剂研究如火如荼值得期待

田攀文教授：除了原发BRAF突变外，在临床上也会遇到继发BRAF耐药突变，特别是在三代EGFR-TKI耐药后，发生继发BRAF V600E耐药突变的比例大概为3%。2023年WCLC报道了一项来自美国的研究，这项研究对28例发生了获得性BRAF突变的EGFR突变肺癌患者进行了分析。其中，36%的患者为BRAF I类突变，54%的患者为II类突变，4%的患者为D594V的III类突变，还有7%的患者为BRAF扩增。这些患者接受了BRAF和MEK抑制剂，同时联合EGFR TKI治疗。通过随访发现，BRAF V600E突变，相对于非V600E突变患者的生存获益更优。两组的中位生存时间分别是10个月和5个月。该研究不仅探索了EGFR TKI继发BRAF突变患者的耐药特征，同时也探讨了在继发耐药的患者中使用BRAF/MEK抑制剂的疗效。EGFR TKI耐药是晚期NSCLC治疗的一大难题。基于现在的精准医学理念，应在EGFR TKI耐药后进行耐药检测，然后，基于不同的耐药机制寻找更佳治疗方案。本项研究也为EGFR TKI耐药患者采用BRAF/MEK抑制剂提供了良好的数据基础。

李敏教授：BRAF突变有很多非常多值得探索的方向。其实，除了前面探讨的关于晚期NSCLC的BRAF突变进展以外，WCLC和ASCO等会议上都有关于BRAF突变的早期肺癌围术期患者的探索。刚才已提到，BRAF突变最常见的是I类突变。双靶联合，尤其是达拉非尼联合曲美替尼，可获得非常长的PFS。但是，还有一半左右的BRAF突变患者是II类和III类突变。关于这两类突变，目前的靶向药、化疗及免疫治疗还不能很好地满足临床需求。在今年的AACR上我们看到新一代的RAF抑制剂的一期临床研究的结果，包括BGB3245和KN2787的临床研究，提示它对于BRAF突变的无论是I类、II类、III类突变，以及NRAS突变等多种实体瘤都有一定的临床疗效。这种泛RAF抑制剂有可能是将来的方向，能够更好的解决多种类型BRAF突变，具有更大的临床价值，也期待II期和III期临床研究有更多样本量证实其临床疗效。未来的发展比较看中以下两个点：首先，在早期肺癌治疗领域，其实双靶联合还是有非常多的探索机会的；其次，对于BRAF II类及III类的突变也能够有更多更有效的靶向药可及，让BRAF突变患者能够活得更长，活得更好！

审批码TML0011766-36213，有效期至2024-10-29，资料过期，视同作废

责任编辑：Bear
排版编辑：Lillian