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雷平冲、冯四洲教授点评：Mini-Hyper-CVD+奥加伊妥珠单抗±贝林妥欧单抗挽救治疗在前体B-ALL中的应用价值

2023年11月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向治疗、免疫治疗和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的兴起改变了成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗图景。降低化疗强度，与免疫药物奥加伊妥珠单抗进行联合用药，相较化疗/奥加伊妥珠单抗单药治疗能够为患者带来更佳生存。为进一步减小强化化疗强度、加深患者缓解、改善治疗疗效，一项更新研究分析探讨了在使用奥加伊妥珠单抗+mini-Hyper-CVD化疗的基础上序贯贝林妥欧单抗的益处，并将结果发表于Journal of Hematology & Oncology^[1]。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院冯四洲教授和河南省人民医院雷平冲教授对研究内容进行点评，详情如下。

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点评专家

冯四洲

教授

北京协和医学院医学博士，主任医师，二级教授，博士研究生导师
天津市首届名医；天津市第十七届、第十八届人大代表
1999.7-2001.7在日本东京大学进行博士后研究
中国医学科学院血液病医院造血干细胞移植中心副主任
中国药理学会药源性疾病学专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专委会副主任委员
中华医学会血液学分会抗感染学组副组长
中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员
中国老年医学学会血液病学分会常委
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委
天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会主任委员
中华器官移植杂志编委、中国感染与化疗杂志编委、临床血液学杂志编委、临床内科杂志编委、内科急危重症杂志编委、淋巴瘤&白血病杂志编委、生物医学工程与临床杂志编委
发表核心期刊论文及SCI论文150余篇，获省部级科技进步奖5项

点评专家

雷平冲

教授

河南省人民医院血液内科主任医师
教授硕士研究生导师科副主任
中华医学会血液学分会止血血栓学组委员
河南省医师协会血液学分会副主任委员
河南省医学会血液专业学会副主任委员
河南省实验血液学副主任委员
河南省抗癌协会血液肿瘤专业副主任委员
《中华器官移植杂志》《止血与血栓》《中华诊断与治疗杂志》等专业期刊编委

奥加伊妥珠单抗联合化疗改良方案治疗成人R/R ALL值得探索

在Ph+ ALL中引入靶向疗法，如BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂，在前体B细胞ALL中引入免疫疗法，如靶向CD19、CD20和CD22的抗体药物，以及CAR-T细胞治疗，正在改变成人ALL的治疗格局。相关研究获得的积极结果已使美国食品药品监督管理局（FDA）批准贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗和两种CAR-T治疗用于ALL的挽救治疗。

单组和后续随机试验证实了奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗单药治疗R/R ALL的疗效，奥加伊妥珠单抗治疗患者总体反应率（ORR）为80%，中位总生存期（mOS）为7.7个月。贝林妥欧单抗治疗患者的ORR为44%，mOS为7.7个月。在早期挽救治疗和ALL缓解但存在可测量残留病灶（MRD）时，治疗效果更好。

为进一步改善治疗疗效，将低强度化疗（mini-Hyper-CVD）与奥加伊妥珠单抗进行联合的治疗方案ORR达80%，患者mOS为11个月。该研究事后分析显示，与奥加伊妥珠单抗单药相比，联合方案改善了患者生存（mOS，9.3 vs. 5.6个月；p=0.02）。然后，研究将奥加伊妥珠单抗剂量减少，并分次使用，同时序贯4个疗程的贝林妥欧单抗。在维持治疗期间增加3个额外的后续疗程。该方案的目的是减少强化化疗，使患者应用奥加伊妥珠单抗更加安全，同时保持其疗效，改善MRD反应深度，并使异基因造血干细胞移植（allo-SCT）与最后一剂奥加伊妥珠单抗保持间隔，以降低治疗相关不良事件发生率、肝小静脉闭塞病（VOD）和死亡率。

在这项中位随访期为48个月的更新分析中，研究报告了110例患者接受该方案（mini-Hyper-CVD+奥加伊妥珠单抗±贝林妥欧单抗）的长期结果，并评估了减少奥加伊妥珠单抗剂量并分次使用以及序贯贝林妥欧单抗对R/R ALL患者长期结局的影响。

研究方法

在前4个疗程中，Mini-Hyper-CVD（环磷酰胺和地塞米松减量50%，不使用蒽环类药物，甲氨蝶呤减量75%，阿糖胞苷减量83%）与奥加伊妥珠单抗联合使用。从第68例患者开始，将奥加伊妥珠单抗剂量减少，并分次使用，同时序贯添加贝林妥欧单抗治疗4个疗程。给予泼尼松、长春新碱、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤维持治疗12个疗程，贝林妥欧单抗额外治疗4个疗程。

主要研究结果

在接受治疗的 110例患者（中位年龄 37 岁）中，91 例（83%）患者达到不同程度的缓解（完全缓解69例，63%），中位至缓解时间为27天（12~134天）（表1）。75例（缓解患者的82%）患者的MRD为阴性。53例（48%）患者接受了异基因造血干细胞移植（allo-SCT）。9/67例（13%）患者在最初的奥加伊妥珠单抗治疗中出现VOD，1/43例（2%）患者在修改后的治疗方案中出现VOD。

表1. 患者缓解情况图片4.png

中位随访时间48个月，41例（37%）患者存活，34例（31%）患者达CR。患者中位总生存期（mOS）为17个月，中位无复发生存时间（RFS）为13个月。3年OS率为40%，3年RFS率为37%。其中，Mini-Hyper-CVD+奥加伊妥珠单抗治疗患者的3年OS率为34%，加用贝林妥欧单抗治疗的患者3年OS率为52%（P=0.16）。接受挽救治疗1的患者生存率明显优于接受挽救治疗2+的患者; 3年OS率分别为49%（95% CI 37~60%）和18%（95% CI 7~33%）。在任何时间达到MRD阴性状态的患者具有更佳生存，达到MRD阴性的患者3年OS率为54%（95% CI 42~65%），未达MRD阴性的患者3年OS率为11%（95% CI 0.8~35%）。在4个月时进行Landmark分析，3年OS率为54%，接受或未接受allo-SCT的患者无明显差异。事后分析比较了mini-Hyper-CVD+奥加伊妥珠单抗±贝林妥欧单抗与奥加伊妥珠单抗单药治疗的患者生存，联合方案与单药治疗的中位OS为17 vs 6个月; 3年OS率为40% vs 11%（图1）。

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图1. 患者生存结局A. 总生存期；B. 不同治疗模式；C. 不同挽救治疗；D. 最佳MRD状态；E. allo-SCT；F. 与奥加伊妥珠单抗单药治疗对比

在安全性方面，对110例患者进行安全性分析。患者整体治疗耐受性良好，大多数不良事件（AE）为1~2级（表2）。

表2. 非血液学不良事件图片6.png

冯四洲教授点评：联合方案带来新曙光，奥加伊妥珠单抗联合化疗改良方案兼具优秀疗效与安全性

Mini-Hyper-CVD+奥加伊妥珠单抗±贝林妥欧单抗联合治疗R/R ALL患者有效且安全。ORR为83%，3年OS率为40%。在挽救治疗1阶段，ORR为92%，3年OS率为49%。这些结果表明，未来可以考虑以“化疗-免疫治疗方案”的形式将有效疗法进行结合应用，而不是像目前通常采用的单药治疗方案，从而使患者失去接受“高价值治疗”的机会。这些结果与奥加伊妥珠单抗或贝林妥欧单抗单药治疗R/R ALL的历史数据相比具有优势，低强度mini-Hyper-CVD+奥加伊妥珠单抗联合或不联合贝林妥欧单抗治疗R/R ALL患者展示出良好的疗效与安全性，序贯贝林妥欧单抗治疗后可能进一步改善患者结局。未来仍需在大型多中心研究中进行确认，以将其确立为成人R/R ALL治疗新标准。

雷平冲教授点评：R/R ALL患者Mini-hyper-CVD联合单抗治疗策略显示出可喜疗效和应用前景

该研究结果显示Mini-hyper-CVD联合单抗治疗方案能够显著提高R/R ALL患者的缓解率和生存率,与传统治疗相比具有明显优势,证实了该治疗策略的有效性。MRD是评价ALL疗效的重要指标。研究结果显示高MRD转阴率，说明该方案可有效清除肿瘤残留病灶。研究采用序贯使用奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗,充分发挥两种单抗的协同作用,优化了治疗方案。同时，该研究通过减低化疗强度，可降低毒性作用，改善患者耐受性，适合体能状态较差的老年或难治患者。另外，该研究提示，早期挽救治疗可获得更佳疗效，为后续研究提供了依据。但鉴于该研究的样本量仍较小，后续还需要扩大研究人群验证其广泛适用性。总之，该联合治疗策略为R/R ALL患者提供了重要的新选择,具有广阔的临床应用前景，后续研究可在此基础上进一步优化改良方案。

参考文献

Kantarjian H, Haddad FG, Jain N, et al. Results of salvage therapy with mini-hyper-CVD and inotuzumab ozogamicin with or without blinatumomab in pre-B acute lymphoblastic leukemia. J Hematol Oncol. 2023 May 2;16(1):44. doi: 10.1186/s13045-023-01444-2. PMID: 37131217; PMCID: PMC10155451.

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-Doris