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【Haematologica】30年进展总结！精准治疗时代，急性髓系白血病的维持治疗有何新争议？（下）

2023年10月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近十年来，急性髓系白血病（AML）的基于基因突变的药物治疗的高速发展，显著提高了AML的治疗效果，但患者治疗后复发的情况仍不尽人意。近日Haematologica发表的一篇综述中，作者通过探索AML维持治疗的需求、近30年临床试验的结果以及维持治疗在现代AML治疗中的意义，上一篇文章，我们总结讨论AML维持治疗的进展和争议（点击跳转链接）。这一篇文章，我们详细详细探讨一下AML维持治疗的演变。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

AML理想的维持方案

首先，理想的维持治疗方案应抑制有复发倾向的残留白血病细胞的进化，同时还不会导致与治疗相关的基因组不稳定的发生。

其次，该方案不应增加相关治疗风险（如感染、反复输血及致使患者总体生活质量差），从而给患者带来显著的额外毒性负担。目前，在临床上，去甲基化药物（HMA）是常见的维持治疗药物，但这类药物仍可引起血细胞减少，从而增加感染风险和输血需求，尤其是与维奈克拉等药物联用时。来那度胺等免疫调节药物作为HSCT后的维持治疗，已被证明可显著增加移植物抗宿主病（GVHD）的风险，而免疫检查点抑制剂也可导致自身免疫性肝炎和结肠炎等免疫毒性。

第三，该方案应易于实施，且需要较少的监测和住院次数。在HSCT后提倡的维持治疗方案中，不应增加GVHD的风险，不应抵消重要的移植物抗白血病效应，不应引起移植物抑制，也不应干扰移植后免疫抑制药物的使用。

现阶段的研究表明，针对突变靶点的单药治疗（特别是持续存在的突变）似乎是最佳选择，如FLT3/IDH抑制剂，但在单一靶点的治疗压力下，或可增加肿瘤细胞发生克隆逃逸和复发的风险。因此，考虑到AML的亚克隆异质性，鉴于HMA联合维奈克拉或其他靶向药物的作用机制更广泛，这类药物仍是较佳的维持治疗方案。遗憾的是，目前没有其他可用的比较数据，用于评估和比较各类维持治疗方案的疗效和毒性。

AML维持治疗的演变

AML维持治疗的临床发展经历了从利用细胞毒素药物到使用白介素、干扰素、免疫调节剂（如来那度胺），再到低强度化疗、HMA，以及现在使用靶向疗法或过继细胞疗法的过程（表1）。

表1. AML维持治疗的演变

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非allo-HSCT的维持治疗

化疗

早期的研究倾向于使用不同组合的低强度化疗后，对AML进行维持治疗，但并没有取得多大成功。1984年，Sauter等人首次报告了相对较低剂量的阿糖胞苷（每8周重复一次，每次为5天）在经过高强度化疗后处于缓解状态的患者中的维持治疗，并未显示出有效性。同样，研究发现低剂量Ara-C治疗组在无病生存期上有显著的改善，然而在总体生存期（OS）上并无改善。

总的来说，较早的研究发现，在非allo-HSCT的AML患者中，这种基于化疗的维持治疗方法在长期的总体生存率（无论是否进行维持治疗）都较差。因此，以化疗基础的AML维持治疗并未被广泛应用。

免疫佐剂

HSCT改善了AML患者在缓解状态下的无复发生存期（RFS）和OS，说明了密切的免疫监视在预防复发方面至关重要。多个研究考察了白细胞介素-2（IL-2）在AML维持治疗中的潜在应用。然而，迄今为止，许多设计良好的临床试验均未证实IL-2在儿童、成人和老年AML患者中可以作为维持治疗来提高无白血病生存期（LFS）或OS。

来那度胺已被证实是一种有效的免疫调节药物，在多发性骨髓瘤中被广泛用于维持治疗。然而，在AML中，来那度胺并未成为一种有突出疗效的维持治疗药物。然而，考虑到其最初作为单一药物的优势，在未来可能会重新考虑来那度胺与其他治疗药物的组合。

免疫检查点抑制剂在霍奇金淋巴瘤、Richter综合症和一些非血液恶性肿瘤中显示出有潜力的结果。免疫检查点抑制剂通过阻断PD1、PDL1和CTLA4（免疫检查点），使癌细胞容易受到免疫细胞的攻击并导致死亡。然而，在除HSCT外的AML免疫治疗方面，目前成果尚不理想。

总的来说，在目前研究中，多发性骨髓瘤中的维持治疗药物（如来那度胺）在AML中尚未取得明显效果。未来的研究可以通过深入了解肿瘤免疫微环境，如通过检测骨髓中表达PD1的细胞数量，来寻找可能受益于免疫检查点抑制剂治疗的患者。

表观遗传修饰基因：HMA

常见的HMA药物如阿扎胞苷和地西他滨已成为现代AML维持策略的重要组成部分。然而，关于HMA维持治疗的临床试验结果并不一致。

AML16试验首次展示了在应用阿扎胞苷维持治疗的MRD阴性患者群体中，与对照组相比，五年总生存率有所提高（40% vs 13%）。然而，在整个队列中，两组的五年生存率没有显著差异。一项III期随机对照试验结果显示，阿扎胞苷与对照组相比，可以显著改善疾病无复发生存期（DFS），但总生存期（OS）没有差异。尽管在ECOG-ACRIN E2906的研究中，地西他滨组的DFS和OS均好于对照组，但差异没有达到统计学意义。值得注意的是，所有以上的研究均显示，HMA维持治疗的耐受性良好。

此外，QUAZAR AML-001研究报告了CC-486（一种口服阿扎胞苷）在维持治疗中的应用，结果显示与对照组相比，CC-486显著改善了OS。然而，这个研究的结果也引发了一些争议，比如是否在接受强化治疗的患者中CC-486也有效，维持治疗的持续时间应该持续多长等。目前，有研究者正在研究维奈克拉联合阿扎胞苷对非HSCT和HSCT后患者缓解的维持作用。

靶向治疗

在一系列靶向治疗试验中，首先是2013年报告的SWOG S0106试验，研究发现与观察相比，巩固治疗后使用gemtuzumab ozogamicin（抗CD33抗体药物偶联物）作为维持治疗没有益处。

SORAML研究针对成人AML患者，不考虑FLT3状态，是第一项比较在强化I-C化疗基础上加用索拉非尼，或者在相同治疗基础上加用安慰剂，然后再接受索拉非尼或安慰剂维持治疗12个月的研究。具有里程碑意义的III期RATIFY临床试验在717例FLT3突变的新诊断AML成年患者中评估了在强化I-C治疗后加入米哚妥林或安慰剂并作为维持治疗的效果。III期ADMIRAL试验批准吉瑞替尼单药治疗复发或难治性FLT3-ITD/TKD突变型AML成人患者。

虽然关于在非HSCT中继续使用IDH抑制剂作为维持治疗的数据尚不成熟，但鉴于这些药物在IDH突变白血病（与阿扎胞苷联用）中的疗效、耐受性和易于给药，这些药物具有巨大的潜力。

allo-HSCT后的维持治疗

FLT3抑制剂

索拉非尼在HSCT后维持治疗中效果最稳固。SORMAIN II期试验在83名经HSCT达到完全缓解（CR）的FLT3-ITD AML患者中随机分配了索拉非尼维持治疗（n=43）或安慰剂（n=40）治疗2年。在42个月的中位随访治疗中，索拉非尼具有良好的耐受性，无加重的GVHD，并且RFS和OS得到显著改善。

IDH抑制剂

目前学者正在积极研究HSCT后作为维持治疗的IDH抑制剂。一项I期试验中，19名IDH2突变患者（17名AML，2名MDS）在移植后接受了恩西地平（计划为1年）治疗，2年的PFS和OS分别为69%和74%，无明显安全性事件发生。

HMA为基础的治疗

一项3期随机研究未能证明在HSCT后的AML中，与安慰剂相比，阿扎胞苷（32mg/m²，每28天，12个周期）维持治疗对RFS或OS有明显改善。

增强移植后免疫监视

供者淋巴细胞输注（DLI）一直是提高移植后免疫监控效果最成功的方法之一。然而，过去20年，在抗肿瘤活动和潜在的移植物抗白血病效应方面，更多的研究集中关注了HSCT后的细胞治疗领域，如细胞因子激活DLI、未修饰或嵌合抗原受体修饰的自然杀伤细胞、嵌合抗原受体T细胞等。

另外，针对肿瘤特异性抗原的疫苗，如WT1蛋白针对WT1突变AML患者，已在非HSCT和HSCT中进行尝试，尚缺乏随机对照数据。

小结

在AML治疗过程中，随着巩固治疗后继续接受缓解维持治疗的重要性增加，它在AML中的成功程度与ALL和APL有所不同。因为AML生物学异质性，选择治疗方法或许取决于患者的基因组学、缓解状态以及其是否适合接受移植。设计AML维持方案时，应考虑额外的毒性负担、就诊次数和患者生活质量。

过去25年来，AML维持治疗已从低剂量化疗发展为更具靶向性的疗法。大多数医生倾向为高危患者（如：复杂核型、TP53突变、复发/难治、移植时/移植后MRD阳性）进行维持治疗。然而，对于风险较低的AML患者，这类维持治疗的益处可能会由正在进行的临床试验确定。在制定此类方案时，需要注意维持治疗可能导致的基因组不稳定性加剧和克隆逃逸风险。

参考文献

Jayastu Senapati,et al. Maintenance therapy in acute myeloid leukemia: advances and controversies.Haematologica . 2023 May 4. doi: 10.3324/haematol.2022.281810.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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