2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间2023年10月20日~24日在西班牙马德里召开。作为全球最具权威性的肿瘤学学术会议之一，ESMO年会公布了多项肿瘤领域最新研究进展，其中多项消化道肿瘤领域重要研究亮相ESMO舞台。来自解放军总医院肿瘤内科的苟苗苗教授，就ESMO年会公布的多项胃/食管癌重要研究进行系统梳理与解析。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。
解放军总医院肿瘤内科副主任医师
日本国立癌研医院 高级访问学者
亚洲肿瘤学会委员
北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
中国老年保健协会老年医学分会常务委员
长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI和核心论文
多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流，CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识以及2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》
帕博利珠单抗+化疗vs化疗作为局部晚期胃/胃食管结合部癌新辅助和辅助治疗：III期KEYNOTE-585研究
研究背景
III期临床试验KEYNOTE-585研究(NCT03221426)旨在评价帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗在可切除胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌作为新辅助/辅助治疗的疗效。在单独设置的队列里评估帕博利珠单抗联合FLOT方案的安全性。这次披露预先指定的第三次中期分期结果。
研究设计
未经治疗的局部进展期可切除G/GEJ癌患者随机（1：1）分为帕博利珠单抗（20mg静滴，3周1次）联合化疗（顺铂联合卡培他滨或者顺铂联合5-FU）组或者安慰剂联合化疗组，术前新辅助3个周期。在2个主队列中，术后患者接受辅助帕博利珠单抗+化疗或安慰剂+化疗治疗（Q3W）3周期，后进行单药帕博利珠单抗辅助治疗或安慰剂治疗11个周期（Q3W）。在FLOT队列中，患者随机（1：1）分为帕博利珠单抗联合多西他赛，奥沙利铂和亚叶酸钙和5-FU，Q2W。主要的研究终点是病理完全缓解（pCR），无事件生存（EFS，RECIST 1.1)，主队列的总生存（OS）和FLOT队列的安全性。
研究结果
主队列中，804例患者随机分配至主队列 (帕博利珠单抗组402例；安慰剂组402例)，1007例患者分配至主队列+FLOT 队列（502例在帕博利珠单抗组和505安慰剂组）。中位随访时间分别为47.7个月和46.3个月。在主队列中，帕博利珠单抗 +化疗对比安慰剂联合化疗显著改善了患者pCR (12.9% [95% CI， 9.8-16.6] vs 2.0 %[95% CI， 0.9-3.9])；Δ (10.9% [95% CI 7.5-14.8]；P < 0.00001)（图1）。与安慰剂组相比，免疫治疗组患者的EFS更长(中位44.4个月vs 25.3个月；HR 0.81；95% CI，0.67-0.99；P=0.0198)，但无显著差异（图2）。在第三次中期分期结果中，OS仍在最终分析。中位OS为60.7个月 vs 58.0个月(HR 0.90；95% CI，0.73-1.12)（图3）。帕博利珠单抗+化疗组≥3级药物相关不良事件（AE）发生率为65%，安慰剂 +化疗组为63%(图5)。主要+ FLOT队列的结果见图4。
图1 帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗显著改善患者pCR
图2 与安慰剂组相比，免疫治疗组患者的EFS更长，但无显著差异
图3 OS初步分析
图4 FLOT队列的EFS和OS
图5 两组≥3级药物相关AE发生率
结论
与安慰剂+化疗相比，在未经治疗的局部晚期可切除的G/GEJ癌患者中，新辅助/辅助帕博利珠单抗+化疗后再进行免疫单药辅助，显著提高了pCR率，但是EFS无显著改善。
亮点：KEYNOTE-585研究是笔者已知的首次公布免疫治疗用于胃癌围手术期的大型III期临床研究，虽然免疫治疗的加入提升了化疗的pCR（pCR大约提高了11%），但是EFS未达到预设终点 (P=0.0178为阈值)，无统计学显著改善。所以我们尚在期待其对生存数据的影响。
Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil， leucovorin， oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC)： Interim results of the global， phase III MATTERHORN study（LBA73）
度伐利尤单抗联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛(FLOT)治疗可切除胃癌和胃食管结癌(GC/GEJC)的病理完全缓解(pCR)：全球III期MATTERHORN研究的中期结果
背景
MATTERHORN研究(NCT04592913)是全球III期、随机、双盲、安慰剂(P)对照的临床研究，旨在评估可切除GC/GEJC患者采用度伐利尤单抗 (D)与FLOT围手术期治疗的疗效。本次报告了预先计划的中期分析(IA)的结果。
方法
可切除GC/GEJC包括(T2以上，N0-3 M0或者T0-4 N1-3 M0)患者每4周(Q4W)随机1：1分配至度伐利尤单抗（D）1500 mg组或安慰剂（P）组，第1天和第15天使用FLOT Q2W，共4个周期(术前2周期D或P和手术前后4周期FLOT)，然后再进行10个周期第1天使用D 1500 mg或P。在所有随机分组的患者接受或排除手术后进行期中分析。由中央评价委员会(Modified Ryan) 评估pCR率(α=0.1%[双侧])的优效性。手术和安全性的结果也同时进行评估。
结果
每个治疗组随机分配474例患者。各组间基线特征平衡；其中每组19%的患者来自亚洲。大多数患者(68%)为GC，66%的患者临床分期 cT3；25%的患者为cT4和70%为淋巴结阳性cLN+。与安慰剂（P）组相比，在FLOT方案中添加度伐利尤单抗可显著改善pCR (19% vs 7%；Δ12%；优势比[OR]，3.08；p < 0.00001)（图6）。合并pCR/近完全病理缓解(pnCR)率，D组为27%，P组为14%（图7）。患者手术率和R0切除率（在行手术患者中的比例）两组相似(D组为87%和86%，P组为84%和86%)（图8）。降期率经中央审查评估显示出D组更优（D vs P，pT0，21% vs 10%；pN0，47% vs 33%)（图9）。中位D和P暴露相似。两组不良事件发生率相似（图10）。
图6 在FLOT方案中添加D可显著改善pCR
图7 联合pCR/pnCR率
图8 手术率和R0切除率两组相似
图9 两组术后的病理分期
图10 两组不良事件发生率相似
结论
围手术期FLOT治疗中添加D用于可切除GC/GEJC的pCR，具有有临床和统计学意义的改善，具有可耐受的安全性。MATTERHORN研究正在进行中，主要终点为无事件生存期（EFS）。
亮点：这是免疫治疗在GC/GEJC围手术期新辅助治疗的另一项研究，与KEYNOTE-585研究类似，度伐利尤单抗的加入使得FLOT化疗pCR 增加了10%左右，为免疫治疗对胃癌新辅助治疗的病理缓解率提升添加佐证，但是pCR的提升是否可以延长患者生存，尚需要等待。
Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by surgery versus active surveillance for oesophageal cancer (SANO-trial)： A phase-III stepped-wedge cluster randomised trial（LBA75）
SNAO试验：食管癌新辅助化疗放疗后行手术治疗vs主动监测：一项III期阶梯楔形聚类随机试验
背景
临床上1/3的可切除食管癌患者在接受新辅助放化疗(nCRT)+食管癌切除术后获得病理上的完全缓解。主动监测或成为临床完全缓解(cCR)患者的一种选择。
方法
这是一项非劣效性楔形聚类随机试验。cCR患者(即nCRT后6周和12周无肿瘤残留)接受积极监测(仅在检测到局部复发时进行手术)或标准手术治疗。主要终点为cCR之后的OS。非劣效性定义为主动监测两年后死亡率HR<1.77。次要终点为手术结局、无病生存期(DFS)、远处转移率和生活质量(HRQOL、EORTC QLQ-C30)。
结果
共有198例患者接受了主动监测，111例患者接受了标准手术。主动监测组中位随访为34个月，标准手术组中位随访为50个月。主动监测组OS不低于标准手术组(HR 0.88， 95%上线边界1.40，p = 0.007)。在积极监测期间，69例患者(35%)维持cCR，96例患者(48%)发生局部复发，33例患者(17%)发生远处转移。两组R1切除率均为2%，术后90天死亡率主动监测组为4%，而标准手术组为5%。主动监测的中位DFS为35个月 (95% CI 31-41)，而标准手术的中位DFS为49个月(95% CI 38 - NA) (HR 1.35，95% CI 0.89 - 2.03， p = 0.15)。在nCRT后30个月后，43%的主动监测组患者和34%的标准手术组患者发生远处转移(OR 1.45，95% CI 0.85 - 2.48，p = 0.18)。主动监测组患者的生活质量（HRQOL）在6个月和9个月时具有统计学意义上改善(p = 0.002，p = 0.007)。
结论
经过两年的随访，与标准手术相比，接受主动监测的患者具有良好的OS和改善的短期生活质量（HRQOL）。延长新辅助治疗后食管切除术治疗是安全的。需要进行长期随访，以评估主动监测的长期效果。
亮点：这是笔者已知的第一项针对食管癌新辅助CRT治疗后达到cCR患者治疗策略探索的研究。从这项研究的结论我们可以看到，与直肠癌新辅助治疗后类似，“wait and watch”策略并积极随访对于cCR的患者也是一种治疗选择。
Overall survival of perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy： An updated analysis of RESOLVE trial（LBA78）
局部进展期胃或胃食管交界处腺癌行D2胃切除术的围手术期/术后辅助奥沙利铂与S-1（SOX）对比奥沙利铂与卡培他滨(CapOx)的总生存：RESOLVE试验的最新分析
背景
RESOLVE研究表明与辅助CapOx相比，胃或胃食管结合处(G/GOJ)腺癌患者D2胃切除术的围手术期接受SOX的无病生存(DFS)获益。研究更新了5年总生存率(5yOS%)结果。
方法
III期、开放标签、随机对照的RESOLVE研究(NCT01534546)招募了cT4aN+M0期或cT4bNanyM0期G/GOJ腺癌患者。患者以1：1：1的比例随机分配至术后辅助CapOx、术后辅助SOX或围手术期SOX，并接受标准胃切除术和D2淋巴结清扫。术后辅助CapOx组接受8个周期奥沙利铂(130 mg/m2， d1)和卡培他滨(1000 mg/m2，bid，d1-14)。辅助SOX组接受奥沙利铂和口服S-1，剂量取决于体表面积(40-60mg bid，d1-14)。围手术期SOX组术前3个周期加术后5个周期再加3个周期S-1单药治疗。主要终点是3年DFS，次要终点包括5yOS%和安全性。
结果
2012年8月至2017年2月，1022例患者纳入mITT人群并进行分析。截至2022年4月7日，中位随访时间为62.8个月，495例复发，416例死亡。围手术期SOX较辅助CapOx改善5yOS% (60.0% vs 52.1%；HR 0.79，95%CI [0.62-1.00]；p = 0.049)。术后SOX辅助不劣于CapOx 辅助治疗(61.0% vs. 52.1%；HR 0.77，95%CI [0.61-0.98]；p = 0.033)。与辅助CapOx相比，围手术期SOX改善了5yDFS% (53.2% vs 45.8%；HR 0.79， 95%CI[0.63-0.98]；p = 0.034)。辅助SOX不劣于辅助CapOx 治疗(50.8% vs 45.8%；HR 0.86，95%CI [0.69-1.06]；p = 0.164)。未观察到其他不良事件。
结论
最新的RESOLVE生存分析显示，与辅助CapOx相比，行D2胃切除术的G/GOJ腺癌患者围手术期接受SOX治疗的生存率提高，并且辅助SOX并不劣于辅助CapOx。
亮点：RESLOVE研究是笔者已知的国内首个胃癌围术期大型III期临床研究，结果显示，SOX在围手术期的疗效优效于术后辅助化疗，术后辅助CapOx和SOX的5年生存相似。5年数据的成熟为SOX作为围手术期治疗进一夯实了证据。
Perioperative camrelizumab (C) combined with rivoceranib (R) and chemotherapy (chemo) versus chemo for locally advanced resectable gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma：The first interim analysis of a randomized， phase III trial (DRAGON IV)（1512MO）
新辅助卡瑞利珠单抗(C)联合rivoeranib (R)和化疗(chemo) vs化疗治疗局部晚期可切除胃或胃食管交界处(G/GEJ)腺癌：一项随机III期试验(DRAGON IV)的首次中期分析
背景
局部可切除的G/GEJ癌患者围手术期标准化疗的疗效有待进一步提高。这项正在进行的多中心、随机、开放标签的III期研究比较了围手术期卡瑞利珠单抗+rivoceranib+化疗(SOXRC)与单独化疗(SOX)治疗局部可切除G/GEJ腺癌的疗效和安全性。
方法
T3-4aN+M0的患者以1：1随机分配至SOXRC组 (C 200 mg IV D1 + R 250 mg PO QD D1-21 +奥沙利铂130 mg/m2 IV D1 + S-1 PO BID D1-14，Q3W)或SOX组， D2手术前后3个周期，然后SOXRC组 R + C或SOX组S-1至17个周期。根据肿瘤位置(GEJ vs G)和bulky N(是vs否)进行分层。盲法独立审查委员会(BIRC)评估病理完全缓解(pCR，ypT0)和研究者评估的主要终点EFS。次要终点为主要病理缓解(MPR)、总pCR (ypT0N0)、R0切除、DFS和OS。计划样本量为512例。对360例可能进行D2切除的患者进行pCR主要分析。
结果
在最初的360例随机患者中(SOXRC n=180；SOX n=180)，71.4%为胃癌，28.6%为GEJ癌；66.7%的患者为T4，100%的患者为N+，两组基线平衡。179例患者接受了新辅助治疗，164例患者完成了全部新辅助治疗，155例患者接受了手术(SOXRC)；SOX组177例接受了新辅助治疗，169例患者完成了全部新辅助治疗和156例患者接受了手术。在ITT人群中，BIRC评估的pCR在SOXRC中为18.3% (95% CI 13.0-24.8)，在SOX中为5.0% (95% CI 2.3-9.3)，统计学上显著提高13.7% (95% CI 7.2-20.1， p<0.0001)；MPR分别为51.1%和37.8%；tpCR分别为16.7%和4.4%。在手术方面， SOXRC组 R0切除术为98.7%，SOX组为94.2%。手术并发症发生率分别为27.7% (SOXRC)和30.1% (SOX)。术前≥3级治疗不良事件发生率分别为36.3% (SOXRC)和16.3% (SOX)。
结论
该研究显示围手术期C联合R和化疗与单独化疗相比显著改善pCR，对局部可切除的G/GEJ腺癌具有可耐受的安全性。
亮点：DRAGON IV研究是笔者已知的首个头对头对比了免疫联合小分子抗血管生成药物联合化疗在胃癌围手术期治疗疗效和安全性的III期研究。这个研究的结果可能会为可切除胃癌的围手术期治疗提供另一种组合选择。
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