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ESMO 2023中国之声|对话中山丁培荣教授：直肠系膜筋膜未受累的局部晚期直肠癌新辅助化疗联合CAPOX对比放化疗(CONVERT)-III期试验最终结果

2023年10月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年欧洲肿瘤内科学学会（ESMO）已于当地时间10月20日在西班牙马德里拉开序幕。中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授团队研究成果“直肠系膜筋膜未受累的局部晚期直肠癌新辅助化疗联合CAPOX对比放化疗(CONVERT)-III期试验最终结果”荣耀入选今年ESMO大会摘要并于大会期间以LBA口头报告公布（Abstract#LBA26）。【肿瘤资讯】特邀丁培荣教授基于该研究进行专访与分享，详情如下。

专家简介

丁培荣

教授、主任医师、博士生导师、FACS

中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任
广东省杰出青年医学人才（首批）
美国外科学院院士（FACS）、美国纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）访问学者
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会副主任委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会主任委员
广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员
中国医师协会结直肠遗传专委会副主任委员
中国医师学会外科医师分会MDT专业委员会青委会副主任委员
遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识、中国直肠癌侧方淋巴结转移诊疗专家共识（2019版）、直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识、结直肠癌肝转移MDT临床操作共识专家组成员

细化局晚期直肠癌治疗人群，CONVERT研究指导直肠系膜筋膜未受累患者的“减法治疗”

目前对局部晚期直肠癌（LARC）的治疗标准包括新辅助放化疗（nCRT）序贯全直肠系膜切除术（TME）和辅助化疗。这种联合治疗模式显著降低了局部复发的风险，但在改善远期总生存率和控制远处转移等方面仍不尽如人意。基于此，全程新辅助治疗（Total Neoadjuvant Therapy, TNT）模式应运而生，其理论基础为将术后的辅助治疗提前至术前，所有治疗均在手术前完成，早期进行全身有效治疗以消除肿瘤微转移灶，同时提高患者治疗依从性，待肿瘤控制到一定程度后，再行手术治疗。RAPIDO、PRODIGE-23等多项重要研究证实了TNT模式可降低远处转移率，并有助于实现器官功能保留。

然而，TNT模式并非适用于所有直肠癌患者。对于低危或中危直肠癌患者、无法耐受较高强度放化疗的患者，TNT 模式可能增加潜在过度治疗和相应的毒性风险。近年来，随着技术手段的革新和药物治疗的进步，新辅助治疗也出现了一些新的发展方向，主要体现在两个方面：首先，是治疗模式的进一步细化。通过根据危险度分层来选择治疗策略，为合适的患者提供更适宜的治疗强度，以在保证疗效的基础上进一步降低毒性。其次，是治疗目标的转变。新辅助治疗已经从传统的降低局部复发为主要治疗目标，逐渐转向为促进器官功能保留，同时提高患者的长期生存和改善生活质量。

近年来，我国开展的FOWARC研究和国际范围内进行的PROSPECT研究探索了单纯新辅助化疗（或联合选择性放疗）对比标准模式放化疗的疗效并取得了阳性结果。其中，PROSPECT研究为大样本III期研究，入组了1000余例患者，时间跨度也非常长。因此，该研究提供了高级别的循证医学证据，证实对于中低危中上段直肠T2N1/T3N0/T3N1期患者，新辅助化疗可以替代放化疗。尽管如此，还需辩证看待该研究的局限性。PROSPECT研究入组患者的肿瘤负荷较低、复发转移风险较低，排除了高危患者（包括肿瘤位于中低位、T4、N2、MRF+），因此目前的证据并不支持对于这部分患者采用单纯新辅助化疗。而对于其他一些患者（如EMVI+、LLN+），需要谨慎考虑“去放疗”策略。不仅如此，既往研究表明，MRF 侵袭与较差的⽣物学特性、较低的治疗反应率和较差的预后相关。因此，累及 MRF 的直肠癌从单纯化疗中获益可能较少。

基于此，这项多中心、非劣效性、随机试验 CONVERT 研究采用基于高分辨核磁共振成像（MRI）评估的MRF受累情况为筛选标准，对比了单独使用CAPOX方案的新辅助化疗和使用卡培他滨增敏的标准放化疗对直肠系膜筋膜未受累的局部晚期直肠癌患者的作用。CONVERT试验的初步结果表明，对于MRF阴性的LARC患者，与使用卡培他滨的nCRT相比，CAPOX方案的新辅助化疗实现了相似的降期率和pCR率，并且具有更低的围手术期转移和行预防性回肠造口风险。这些结果表明，相较于传统nCRT方案，对于MRF未受累的LARC单独使用CAPOX的nCT是一种有效的替代疗法。这一研究发现进一步拓展了PROSPECT研究非常严格的新辅助化疗合适人群，为MRF未受累的局部晚期直肠癌患者人群新治疗模式的探索提供了有力的循证医学证据。

综上所述，对于局部晚期直肠癌的治疗策略，未来开展临床研究时需要更加注意根据危险度分层并以治疗目标为导向选择治疗策略。因为任何一种新辅助治疗模式都不能适用于所有人，需要进一步细化人群，从而实现精准治疗的目标。我们需要开展更多的临床试验来明确针对不同患者群体的最佳治疗选择。同时，我们也需要权衡治疗效果和毒副作用，以确保患者的生存质量得到最大程度的保障。

影像风险分层联手分子分型检测，引领LARC个体化精准治疗阔步向前

这是一个非常重要的问题。伴随着基因组学的飞速发展和对局部晚期直肠癌的研究不断深入，个性化治疗和精准治疗的重要性日益凸显。基于此，我们团队提出以分子分型联合基于MRI风险分层的影像学评估作为直肠癌的综合诊疗理念。全面解析直肠癌的分子特征有助于对直肠癌患者进行精准分类，从而制定出具有针对性的个体化治疗方案。

目前在直肠癌实际临床诊疗当中，错配修复蛋白（MMR）表达或微卫星不稳定（MSI）状态仍然是直肠癌预后以及疗效预测方面最重要的分子标志物。临床研究显示，分子分型为错配修复蛋白缺失（dMMR）/高频度微卫星不稳定（MSI-H/）的患者，在多个疾病分期和诊疗阶段当中进行免疫治疗均能取得相当不错的生存获益。部分研究表明，即使单纯使用免疫检查点抑制剂（ICIs）而不联合其他药物或手术切除治疗方案，上述获益同样存在。

尽管直肠癌患者临床进行MSI/MMR检测对后续治疗方案的精准化是有价值的。但不可否认的是，仅仅依据这一参考指标在临床实践中仍存在局限性。以MRI风险分层为基础的直肠癌分层治疗策略是局部进展期直肠癌治疗的新阶段。不仅如此，对人表皮生长因子受体2 (HER2) 等多种生物标志物进行个体化靶向治疗已成为直肠癌精准治疗的发展趋势和新思路。此外，聚合酶ε（POLE）突变作为一种新的靶点，被认为是预测直肠癌免疫检查点抑制剂疗效最具前景的生物标志物之一。尽管其突变发生率较低，但研究表明POLE基因突变是独立于微卫星不稳定状态的免疫治疗预测标志物。因此，在临床中，联合检测POLE突变与微卫星不稳定状态可以更加全面地指导直肠癌免疫治疗，尤其是MSI-H类型患者。

因此，对于局部进展期直肠癌，我们目前采取了综合治疗策略。首先采用包含至少6个已知MMR 蛋白的免疫组织化学法（IHC）对直肠癌患者进行检测。如有必要，我们还会选择二代基因测序（NGS），对IHC检测结果进行双重确定，以明确患者肿瘤突变负荷（TMB）数值或存在其他基因突变。其次，针对不适用精准治疗，如具有具有微卫星稳定性（MSS）分子特征的患者，我们仍沿用以高分辨率磁共振影像风险分层为基础的直肠癌分层治疗策略：一是加法策略，即联合放疗和化疗；另一个是减法策略，旨在避免患者接受放射治疗。对于极高危患者，我们仍然不可避免地需要放疗，即采用加法治疗策略；对于高危和中危患者，我们多采用减法治疗策略，如通过新辅助化疗缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期。部分肿瘤退缩良好的患者甚至达到病理完全缓解。需要指出的是，针对肿瘤位置较低且希望保留器官的患者治疗，我们通常采用加法治疗策略，以争取实现肿瘤完全缓解和器官功能的保全。

精准治疗的范式正在逐渐改变我们对LARC患者的治疗策略。我们不仅需要关注患者的短期疗效，还应注重长期的生存获益。近期的相关研究证实了短程放疗+PD-1抗体+化疗的联合治疗策略在LARC患者中取得了令人欣喜的结果，尤其是在病例完全缓解（pCR）率方面取得了显著改善。放化疗联合免疫这种新模式为直肠癌治疗领域带来了很多新机遇和研究热点。因此，我们需要更多的研究来验证这一联合治疗模式对器官功能的保全效果。总体而言，精准治疗是未来LARC患者治疗的重要趋势，需要开展更多的相关研究来支持这一理念的应用。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编