2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于2023年10月20-24日在西班牙马德里召开。ESMO是欧洲乃至全球最负盛名和最具影响力的肿瘤学术会议之一，承载着医学界最先进的治疗技术和最权威的诊疗理念的交流。本届ESMO大会，超过150个国家的专家学者汇聚一堂，分享与讨论近年的肿瘤领域诊疗进展与热点话题。让我们一起了解此次ESMO大会关于ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗领域的最新进展！
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Key Takeaways
布格替尼相关进展
1371P：真实世界研究一线阿来替尼对比布格替尼的研究发现，在实际临床中，阿来替尼和布格替尼在ALK重排NSCLC患者的一线治疗临床获益相似。
1369P：回顾性研究BrigALK2提示，转移性ALK阳性NSCLC，布格替尼治疗后接受阿来替尼仍然是一种治疗选择，特别是针对由于毒性而停用布格替尼的患者。
1362P：ALTA-3中显示基线ALK ctDNA阳性是不良预后的指标，与更差的基线特征相关；
阿来替尼相关进展
LBA2：阿来替尼是首个对比化疗显著改善DFS的ALK抑制剂，为可切除ALK阳性NSCLC人群提供了新的有效治疗手段。
洛拉替尼相关进展
1360P：CROWN研究PRO结果更新，无论患者基线是否伴脑转移，接受洛拉替尼治疗的患者都继续维持/改善整体QoL和情感功能，认知功能没有显著的恶化。
1365P：洛拉替尼相关的中神经认知功能不良事件(NAEs)中认知、情绪、言语和精神病影响分别发生在约16%、12%、7%和4%的患者。需要进一步加强患者和医护人员进行洛拉替尼相关NAE教育，促进NAE的早期发现和管理。
一线阿来替尼与布格替尼在ALK重排晚期转移性非小细胞肺癌中的真实世界数据[1]
First-line alectinib vs. brigatinib in advanced metastatic NSCLC with ALK rearrangement: Real-world data
摘要编号：1371P
研究背景
阿来替尼和布格替尼均是第二代ALK TKI，广泛用于ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗。目前缺乏二代ALK-TKIs一线治疗的头对头比较，本回顾性观察性研究旨在比较阿来替尼和布格替尼在真实世界中的疗效和安全性。
研究方法
评估接受阿来替尼或布格替尼作为一线治疗患者的临床结果，研究终点包括客观缓解率（ORR）、颅内ORR、至下一种治疗时间（TTNT）、PFS、OS和安全性。
研究结果
共纳入208名患者，其中176例接受阿来替尼、32例接受布格替治疗。中位随访时间布格替尼组为16.5个月(95% Cl;14.7-18.3)，阿莱替尼组为27.5个月(95% Cl;24.6-30.4)。
表1.基线特征
■ORR：阿莱替尼组为 92.5%，布格替尼组为 93.8% ，结果见表2。颅内ORR 阿来替尼组为92.7% (38/41)，布格替尼组为 100% (10/10)。
表2.缓解率
■PFS：一年PFS率阿莱替尼组为84.4%，布格替尼组为84.1%（P=0.64)，mPFS、OS及TTNT均未到达，结果见图1。
图1.无进展生存期及总生存期
■不良事件：治疗相关的不良事件通常较轻，两组因不良事件而中止治疗的情况很少(阿莱替尼组4.5% vs布格替尼组6.25%)。
研究结论
在临床实践中，阿来替尼和布格替尼作为ALK重排NSCLC患者的一线治疗具有类似的临床获益。
BrigAlec研究：在BrigALK2研究中聚焦布格替尼治疗后阿来替尼的疗效[2]
BrigAlec study – Focus on alectinib efficacy after brigatinib exposure in BrigALK2 study (GFPC 02-2019)
摘要编号：1371P
研究背景
在ALK TKI序贯治疗模式中，第二代ALK TKIs治疗进展或因毒性而停药的情况下，序贯第二代ALK TKI的疗效仍然不清楚。BrigAlec研究旨在真实世界中评估阿来替尼在至少一种ALK TKI经治的ALK重排NSCLC患者中的疗效。
研究方法
BrigAlec是BrigALK2的一项辅助研究，BrigALK2研究回顾性分析布格替尼法国EAP项目期间（2018.8.2-2019.1.21）的183例既往至少接受过一种ALK抑制剂治疗的ALK+阳性NSCLC患者接受布格替尼治疗的疗效，本研究关注布格替尼治疗后使用阿来替尼患者的疗效。分析患者基线特征、阿来替尼治疗持续时间(DOT)和研究者评估的无进展生存期(invPFS)、缓解率(RR)、疾病控制率(DCR)和停药原因。
研究结果
■基线特征：92例（50.3%）患者在布格替尼治疗后接受了≥1种的药物，30例（16.4%）患者接受了阿来替尼，其中19例在布格替尼治疗后直接使用（布格替尼-阿来替尼序贯模式），11例在中间至少使用了一种其他治疗方案（化疗或另一种ALKi）（布格替尼-X-阿来替尼序贯模式），结果如表1。在数据截止日期（2022年7月7日），中位随访时间为25.5个月（95%Cl:10.6-30.5）。布格替尼经治患者使用其他方案后的耐药突变相关的数据非常少，因此无法进一步分析。
表1.基线特征
■布格替尼-阿来替尼序贯模式：阿来替尼mDoT为7.1个月，mPFS为4.8个月，mOS为27个月。缓解率为25%，DCR为75%。该治疗模式中，5例患者布格替尼停药的原因是不可耐受的毒性，mDOT和mPFS分别为18.2个月和12.5个月。14例患者布格替尼停药的原因是疾病进展，mDOT和mPFS分别为5.7个月和3.4个月，结果见表2。
■布格替尼-X-阿来替尼序贯模式：阿来替尼mDoT为11.7个月，mPFS为5.0个月，mOS为16个月。缓解率为10%，DCR为30%，结果见表2。
表2. 布格替尼治疗后接受阿来替尼治疗患者的疗效
研究结论
回顾性研究结果提示，转移性ALK阳性NSCLC，布格替尼治疗后的接受阿来替尼仍然是一种治疗选择，特别是针对由于毒性而停用布格替尼的患者。
ALTA-3研究中基线ctDNA ALK融合变异情况与临床特征及预后的关系[3]
Association of Baseline (BL) Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Fusion Detected by Circulating Tumor DNA (ctDNA) with Clinical Features and Outcomes in the Phase 3 ALTA-3 Trial
摘要编号：1362P
研究背景
ALTA-3是首个比较两种下一代ALK TKI布格替尼和阿来替尼用于克唑替尼治疗进展后的晚期ALK+NSCLC患者的疗效和安全性的头对头III期研究。在中期分析中，BIRC评估的中mPFS布格替尼组为19.3个月，阿莱替尼组为19.2个月(HR=0.97 [95% Cl: 0.66-1.42];P=0.8672)。
既往研究表明，通过ctDNA液体活检检出ALK融合变异与接受ALK TKIs治疗的ALK+NSCLC患者的早期疾病进展相关。血浆ctDNA中检出ALK融合变异被认为与更晚期的疾病状态、更高的细胞周转率相关以及更多的肿瘤ctDNA脱落至血液相关，但是需要临床数据验证此观点。
研究目的
通过对ALTA-3研究中的两个治疗组的汇总分析，探讨了基线ctDNA中ALK融合变异检出情况与临床特征(肿瘤大小、靶病变数量、转移部位数量、吸烟情况)及预后的关系。
研究方法
■研究设计：ALTA-3是一项随机、开放标签的III期研究（NCTO3596866），比较布格替尼与阿来替尼用于克唑替尼治疗进展后的晚期ALK+NSCLC患者的疗效（图1）。
图1. ALTA-3研究设计
bid 每日两次；CR 完全缓解；PD 疾病进展；PR 部分缓解；qd 每日一次；SD 疾病稳定
■血浆ctDNA：使用艾德（中国患者）以及ResolutionBio ctDx TM 二代测序回顾性进行基线ctDNA的检测。
■生物标志物：肿瘤大小用靶病灶的最长直径之和(SLD)表示(RECIST v1.1标准)。ALK状态与临床特征之间的关联由优势比(OR)估计。
研究结果
■基线ctDNA ALK融合变异的检测情况:在ALTA-3研究中共纳入248名患者，其中232名患者检测了基线血浆ctDNA。78名患者检测到ALK融合(ALK ctDNA+)，154名患者未检测到ALK融合(ALK ctDNA-)（图2）。
图2.ctDNA可评估患者人群的流程图
ITT 意向治疗；
■PFS与基线ctDNA ALK融合变异检出情况:与ALK ctDNA+患者相比，ALK ctDNA-患者的mPFS更长， mPFS：ALK ctNDA- vs.ALK ctDNA+为分别：22.5个月vs. 11.1个月（图3）。
图3. 基线ctDNA中检出ALK融合患者与未检出ALK融合患者的PFS
■临床特征与ctDNA中ALK融合变异检出情况:
基线靶病变数量：与ALK ctDNA-患者相比，ALK ctDNA+患者更有可能出现>1个基线靶病变（图4）。
图4.基线靶病变数量与ctDNA ALK融合变异检出情况
器官受累数量：与ALK ctDNA-患者相比，ALK ctDNA+患者与更多受累器官部位相关（图5）。
图5.受累器官数量*与ctDNA中ALK融合变异检出情况
*受累器官数量不包括脑转移
吸烟情况：患者吸烟情况及基线ctDNA中ALK融合变异检出情况与PFS无关（图6）。
图6.不同吸烟情况及基线ctDNA ALK融合变异检出情况的PFS
基线肿瘤大小：与ALK ctDNA+患者相比，ALK ctDNA-患者的SLD更可能小于或等于中为位数39mm（图7）。
图7.肿瘤大小(SLD)与基线ctDNA ALK融合变异检出情况
研究结论
■研究结果表明，在ALK+NSCLC中基线ALK ctDNA 阳性是不良预后的指标，与基线肿瘤大小、转移灶数量和器官受累有关。
■吸烟情况与不同基线ctDNA ALK状态的PFS差异无关。
■ALK ctDNA 阳性可以作为疾病负担的替代标志，ctDNA检测有助于识别高危患者。
■在临床研究中通过ctDNA检测结果进行分层分析可以进一步加强对研究数据的解释力度，并有助于早期识别ALK TKI潜在受益的患者人群。
ALINA研究：阿来替尼 vs. 化疗辅助治疗早期ALK融合+ NSCLC患者的疗效和安全性[4]
ALINA: efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC)
摘要号：LBA2
研究背景
30-40%的NSCLC患者诊断时可切除，尽管接受了进一步治疗，但复发率仍居高不下（45-76%，与分期相关）。ALK重排在NSCLC中发生率为4%-5%，典型表现为：年轻患者更多见（中位年龄为55岁），非吸烟者中更常见，脑转移风险更高（50-60%的患者诊断时存在脑转移）。
目前可切除的ALK+NSCLC的术后标准治疗方案含铂化疗作为辅助治疗，不推荐免疫治疗。
研究方法
ALINA是一项国际多中心、开放标签、随机、III期临床试验，旨在探索阿来替尼对比含铂化疗辅助治疗早期ALK+NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入了IB（≥4cm）-IIIA期（按UICC/AJCC第七版标准）成功接受手术切除的ECOG 0/1的ALK+NSCLC成年患者，按1:1随机接受阿来替尼（600mg, BID, PO）或含铂化疗（21天一疗程，4疗程，IV）作为辅助治疗，阿来替尼组患者将接受治疗至2年，或至疾病复发、不可耐受或撤回知情。研究主要终点为研究者评估的无病生存期(DFS，首先在II-IIIA期患者中检验，后拓展至ITT人群)，其他终点包括中枢神经系统(CNS)-DFS、总生存(OS)及安全性。
图1.研究设计
研究结果
数据截止于2023年6月26日，总计257例患者纳入随机化（阿来替尼组：n=130例，化疗组：n=127例），两组间基线状态整体平衡（表1）
表1.基线特征
■ DFS：
II-IIIA期人群：阿来替尼组和化疗组的中位生存随访期分别为27.9个月和27.8个月，与化疗组相比，阿来替尼组患者观察到显著的DFS获益（HR=0.24；95%CI 0.13-0.45;P＜0.0001）（图2）。
图2. II-IIIA期患者DFS
ITT人群：阿来替尼组和化疗组的中位随访期分别为27.8个月和28.4个月，结果观察到阿来替尼组患者的DFS获益（HR=0.24；95%CI 0.13-0.43;P＜0.0001）（图3）。
图3. ITT人群（IB-IIIA期患者）DFS
■亚组分析
ITT人群根据年龄、性别、种族、基线ECOG评分、吸烟状态、分期及局部淋巴及转移情况进行亚组分析，在所有亚组中阿来替尼DFS获益均优于化疗组（图4）。
图4.ITT人群亚组DFS
根据疾病分期进行亚组分析：IB、II及IIIA期患者中阿来替尼DFS获益均优于化疗组（图5）。
图5. 不同分期患者的DFS
ITT人群的CNS DFS：在ITT人群中观察到具有临床意义及统计学显著性的CNS-DFS获益(HR=0.22；95%CI 0.08-0.58)（图6）。
图6. ITT人群CNS-DFS
■ 复发情况：阿来替尼组和化疗组分别有9例和22例患者发生局部复发，两组分别有3例和22例患者发生远处复发（最常见远处复发部位为脑，分别为4例和14例），两组分别有2例和5例患者同时发生局部复发+远处复发。
图7.ITT人群复发情况
复发后的治疗情况：阿来替尼组和化疗组发生复发的15例和49例患者中，分别有13例（87%）和43例（88%）接受了任意的后续治疗（图8）。
图8.复发后治疗情况
■安全性：阿来替尼组中位持续用药时间23.9个月，化疗仅2.1个月，两组3/4级不良事件（AEs）的发生率分别为30%和31%，SAEs的发生率分别为13%和8%，未观察到新的安全性信号，显示出阿来替尼长期用药具有很好的安全性。至数据截止时，阿来替尼组仍有20.3%的患者在治疗中（图9）。
图9.安全性总结
≥15%的患者中发生的AEs:阿莱替尼组中发生率最高的3/4级AE为血肌酸激酶升高、AST级ALT升高，化疗组为中性粒细胞计数降低、中性粒细胞缺乏症及恶心（图10）。
图10. ≥15%的患者中发生的AEs
研究结论
ALINA是目前首个且唯一在IB-IIIA期NSCLC中验证ALK TKI疗效的III期研究，阿来替尼成为首个在ALK+早期NSCLC患者中对比化疗显示出辅助治疗获益的ALK-TKI。阿来替尼辅助治疗为患者带来显著的DFS获益(HR=0.24;95% C0.13,0.3; p<0.0001)，不同亚组均有DFS获益。也同样显示出了具有临床意义的CNS-DFS获益(HR=0.22; 95% C10.08,0.58)。阿来替尼新辅助治疗耐受性良好，未见新的安全性信号。
CROWN研究PRO结果更新：对有/无基线脑转移瘤以及有/无中枢神经系统不良事件的一线ALK+患者进行分析[5]
Updated patient-reported outcomes from the CROWN study: analyses in first-line ALK+ patients with (w) and without (w/o) baseline brain metastases (BMs) and w or w/o central nervous system adverse events (CNS AEs)
摘要号：1360P
研究背景
洛拉替尼是第三代ALK TKI，可透过血脑屏障，对ALK激酶域的耐药突变有广泛抑制活性。洛拉替尼已获批用于转移性ALK+NSCLC的一线和二线治疗。在III期CROWN研究(NCT03052608) 的初步分析（数据截至2020年3月20日，中位随访18.3个月）中，洛拉替尼在ALK+NSCLC患者一线治疗中表现出优于克唑替尼的全身和颅内疗效，而总QoL(生活质量)与克唑替尼相比虽然没有得到改善，但也保持稳定。
此次报告了随访36个月（数据截至2021年9月20日）的洛拉替尼组的PROs结果。
研究方法
使用EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13进行评估患者的健康相关生活质量及疾病和治疗相关的症状。分析了洛拉替尼组中所有患者评分变化及标准差（38个周期），基线有/无脑转移以及中枢神经系统不良事件(CNS AE)作为分层因素。临床意义的改善(CMIs)定义为：≥10分的变化。纵向混合效应模型评估EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-LC13得分变化。
研究结果
洛拉替尼组中148例患者具有可评估的PRO数据，其中37例基线伴脑转移(BM)，111例无基线脑转移。3年PRO完成率≥95.6%。在所有的功能领域上，基线伴脑转移患者的的基线分数比无脑转移患者低。
■QLQ-C30总体QoL评分：无论基线BM状况如何，总体QoL均有改善；这种改善趋势在基线脑转移患者中更加明显，基线脑转移患者从第二周期开始有CMIs，而基线无脑转移患者直到第38个周期才有CMIs（图1）。
■QLQ-C30认知功能评分：无论基线BM状态如何，认知功能评分随时间保持稳定（图2A）。随着时间的推移，具有BM的患者略微改善（0.6至4.2），而没有BM的患者轻微恶化（-2.7至-6.6）。
■QLQ-C30情绪功能评分：在基线BM患者中纵向观察到更多的CMIs（图2B）。在基线BM患者中纵向观察到更多的CMIs。
■不同治疗组QLQ-C30总体QoL评分：与克唑替尼相比，洛拉替尼组无基线脑转移患者的总体QoL及情绪功能评分明明显改善（图3A）。在基线伴脑转移患者中QLQ-C30评分无明显变化（图3B）
考虑到患者在接受治疗前就具备良好的功能水平，这些结果没有临床意义。但是可以验证CROWN研究中洛拉替尼强大的颅内疗效与患者总体QoL的恶化无关，无论基线脑转移状态如何，与克唑替尼组相比，洛拉替尼组患者的的总体QoL虽然没有显著改善，但也保持稳定。（图3C-D）
■QLQ-LC13评分：
胸痛：无论基线脑转移状态如何，胸痛评分没有随着时间恶化（图4A）。
呼吸困难：基线脑转移患者的呼吸困难评分随着时间改善（图4B）。
咳嗽：无论基线脑转移状态如何，咳嗽评分一直表现为CMIs（图4C）。
综合评分：无论基线脑转移状态如何，综合症状终点评分随着时间改善（图4D）。在基线脑转移患者中观察到更好的CMI。
■有/无CNS AE患者的QLQ-C30评分
认知功能评分：无论基线脑转移状态如何，认知功能评分随着时间轻度下降，但是没有临床意义（图5A）。
情绪功能评分：随着时间得以改善，与是否出现中枢神经系统AE无关（图5B）。
研究结论
此次随访3年后更新的PRO数据与之前的报道一致，总体QoL得到改善，认知或情绪功能没有显著恶化。胸痛、呼吸困难及咳嗽症状随着时间的推移保持稳定或改善。
结合先前报道的洛拉替尼较克唑替尼改善PFS和颅内疗效，此次更新的长期PROs结果进一步支持在伴或不伴基线脑转移的ALK+NSCLC中一线使用洛拉替尼。
结合既往研究报道的洛拉替尼引起的中枢神经系统不良事件大多为1/2级，一半以上的中枢神经系不良事件在没有干预或剂量中断的情况下得到解决，此次纵向PROs结果表明中枢神经系统AE的发生并没有引起患者报告的生活质量的显著变化。
NSCLC患者中关洛拉替尼相关神经认知不良事件：系统回顾和meta分析[6]
Neurocognitive adverse events related to lorlatinib in nonsmall cell lung cancer: A systematic review and meta analysis
摘要号：1365P
研究背景
洛拉替尼是第三代ALK TKI，在NSCLC中表现出良好的疗效。然而洛拉替尼治疗中神经认知功能不良事件(NAEs)发生率升高。该研究旨在评估NSCLC患者接受洛拉替尼治疗与NAEs之间的相关性。
研究方法
在PubMed、Scopus、Cochrane数据库中搜索洛拉替尼治疗NSCLC患者的相关研究。NAEs被定义为影响认知、情绪、语言和精神功能的聚类术语。异质性用12个统计量进行检验，随机效应模型用于汇集研究。
研究结果
共纳入了16项研究，包括1147例患者，56%为女性，8%为亚裔人群，8%患者既往吸烟，62%患者伴有脑转移，1%患者ECOG评分≥2。84%患者在洛拉替尼前接受过其他ALK TKI治疗。
对NAEs的汇总分析显示，总体人群中认知影响发生率为15.57% (95% CI 8.40 - 2273, 2.90%)（图1），情绪影响发生率为11.93%(95% CI 5.80-18.06, 12.89%)（图2），语言影响发生率为6.56% (95% CI 1.79-11.34, 2.91%)，精神影响发生率为4.15% (95% CI 1.46 - 683,2.74%)。
图1.认知受影响情况
图2.情绪受影响情况
在亚组分析中发现临床试验中的认知影响发生率高于真实世界的数据(23.57% vs.9.36%，p=0.05)，情绪影响也有显著差异(18.64% vs. 3.70%，p＜0.01)。通过剂量调整、中断和/或联合用药可以有效管理NAE。
研究结论
本研究表明，洛拉替尼相关的认知、情绪、言语和精神病影响分别发生在约16%、12%、7%和4%的患者。我们发现，临床试验和真实世界数据在认知和情绪影响的发生率存在显著差异。纳入的研究都具有高度的异质性。这些结果强调对患者和医护人员进行洛拉替尼相关NAE教育的重要性，促进NAE的早期发现和管理，从而提高NSCLC患者的生活质量。
[1] First-line alectinib vs. brigatinib in advanced metastatic NSCLC with ALK rearrangement: Real-world data.2023 ESMO 1371P
[2] BrigAlec study – Focus on alectinib efficacy after brigatinib exposure in BrigALK2 study (GFPC 02-2019).2023 ESMO 1369P
[3] Association of Baseline (BL) Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Fusion Detected by Circulating Tumor DNA (ctDNA) with Clinical Features and Outcomes in the Phase 3 ALTA-3 Trial.2023 ESMO 1362P
[4] efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC).2023 ESMO LBA2
[5] Updated patient-reported outcomes from the CROWN study: analyses in first-line ALK+ patients with (w) and without (w/o) baseline brain metastases (BMs) and w or w/o central nervous system adverse events (CNS AEs).2023 ESMO 1360P
[6] Neurocognitive adverse events related to lorlatinib in nonsmall cell lung cancer: A systematic review and meta analysis.2023 ESMO 1365P
审批编号：VV-MEDMAT-94264
审批时间：2023年10月
仅供医疗卫生专业人士使用
排版编辑：肿瘤资讯- Olivia
苏公网安备32059002004080号
