2023年欧洲内科学肿瘤学会（ESMO）已于欧洲中部夏令时间10月20日在西班牙马德里拉开序幕，作为全球范围内备受关注的肿瘤领域学术会议，大会云集全球众多卓越研究者分享领域前沿进展。其中备受瞩目的创新物理疗法肿瘤电场治疗(Tumor Treating Fields, TTFields)在肺癌的III期LUNAR研究进一步更新了患者健康相关生活质量数据。肿瘤资讯特邀LUNAR研究中国研究者、河南省肿瘤医院内科副主任赵艳秋教授为我们解读这一数据，并进行点评。
主任医师，二级教授
河南省肿瘤医院内科副主任
河南省肿瘤医院肺癌首席专家组成员
中国药促会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
河南省生命关怀协会 肺癌专业委员会主委
作为PI参与肺癌相关临床试验100多项
研究背景
肿瘤电场治疗(TTFields)
肿瘤电场治疗(TTFields)是一种物理治疗，通过交变电场干扰肿瘤细胞有丝分裂，从而导致细胞应激、免疫原性细胞死亡和增强抗肿瘤免疫应答1-4。在转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)的治疗时，肿瘤电场治疗通过放置在皮肤上的两对贴片（图 1），在胸部进行局部治疗5,6。
LUNAR研究
关键Ⅲ期LUNAR研究 (NCT02973789)结果中显示TTFields疗法联合研究者选择的免疫检查点抑制剂 (ICI) 或多西他赛，可显著改善含铂化疗期间或之后进展的mNSCLC患者的总生存期 (OS)（图 2)7。本次2023ESMO大会上，主要公布HRQoL分析结果8，重点关注总体健康状况和功能领域评分。
CI：置信区间；DTX：多西他赛；HR：危险比；ICI：免疫检查点抑制剂；OS：总生存期；图片改编自7，版权所有(2023), 经Elsevier许可。
研究方法
LUNAR 研究设计和方法如图3所示，LUNAR 研究使用欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 生活质量问卷 (QLQ) C-30评估HRQoL 。与基线相比，改变≥10分被认为具有临床意义9，至恶化时间（TTD）定义为从基线到评分改变≥10分的时间（随后没有≥10分的改善，并且确认评估前无死亡）。
*150 kHz；推荐平均使用时间≥18 h/天；#帕博利珠单抗、纳武利尤单抗或阿替利珠单抗；
BL：基线；ECOG PS：美国东部肿瘤协作组体能状态；DTX：多西他赛；ICI：免疫检查点抑制剂；mNSCLC：转移性非小细胞肺癌；Q6W：每6周一次；TTFields：肿瘤电场治疗；图片改编自7,版权所有(2023), 经Elsevier许可。
研究结果
1. 治疗组之间的基线 EORTC QLQ C30 总体健康状况和躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能领域评分相当。
表1 基线总体健康状况和功能领域评分
由于患者不需要回答问卷中的所有问题，因此一些数据的患者数量少于完成至少一份随访调查问卷的患者人数；DTX：多西他赛；ICI：免疫检查点抑制剂；SD：标准差；TTFields：肿瘤电场治疗
2. 随着随访时间的延长，治疗组之间的总体健康状况或任何功能领域评分较基线的改变，未有显著差异（图 3）。HRQoL中唯一具有临床意义的改变（与基线相比≥10分的改变，并在下次随访中保持）是 TTFields 治疗组在第 6 周和第 24 周之间角色功能的恶化（图3C）。
图3 与基线相比，总体健康状况(A) 和功能领域评分(B-F)的改变
图表显示较基线平均分数变化的平均值（标准差）；与基线相比≥10分的变化被认为具有临床上显著的改变9，并突出显示。BL：基线；DTX：多西他赛；ICI：免疫检查点抑制剂；TTFields：肿瘤电场治疗；Part A 改编自7,版权所有(2023), 经Elsevier许可。
3. 治疗组之间的总体健康状况和功能领域评分的 TTD 没有显著差异。
图4 总体健康状况和功能领域评分的TTD
研究结论
关键3期LUNAR临床研究达到了其主要终点，表明TTFields 疗法联合ICI或多西他赛治疗含铂化疗期间或之后进展的mNSCLC患者，具有统计学意义和临床意义的OS获益，且不会增加全身毒性。
使用经过验证的 EORTC QLQC C-30 工具对LUNAR研究中收集的患者报告结局进行的分析表明，增加TTFields 治疗并不会对HRQoL 产生不利影响。
· 这一发现也与接受TTFields 治疗的GBM患者的一项关键研究的 HRQoL 分析结果一致10。总体而言，这些发现支持在含铂化疗期间/之后进展的 mNSCLC 中使用 TTFields 疗法。
专家解读
众所周知，转移性非小细胞肺癌患者的生存困境一直是临床医生面临的难题。尤其是对于一线治疗进展后的驱动基因阴性患者，免疫单药或化疗单药是目前的二线标准治疗，手段有限，二线患者生存仍待进一步的突破。TTFields作为一种创新的物理疗法，在胸部肿瘤mNSCLC的首个III期LUNAR研究达到阳性终点7。LUNAR结果显示TTFields联合免疫单药或者多西他赛与对照组的OS分别达到13.2个月和9.9个月(HR 0.74，p=0.035), OS显著延长超过3个月7。
从机制上来说，TTFields通过干扰肿瘤细胞的有丝分裂，进而诱导各种形式的应激反应导致下游免疫原性细胞死亡（ICD），触发全身性抗肿瘤免疫应答，改善肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫活性7,9。在LUNAR亚组分析中也印证了这个机理，我们更高兴地看到TTFields联合免疫治疗组相比免疫单药治疗组，OS达到近8个月的延长（18.5个月 vs. 10.8个月，HR 0.63，p=0.03），获益更加显著7。在LUNAR免疫亚组中PFS分别为5.9个月和4.0个月（HR 0.70，p=0.08）HR小于0.75，PFS整体也有获益趋势。
安全性方面的数据充分证明了TTFields无论是与免疫单药联合还是与多西他赛联合，均不增加系统性毒性。尤其在肺癌领域大家更为关注的呼吸系统，TTFields的治疗不会增加或加重肺炎的发生。与 TTFields 治疗相关的最常见的不良事件是 1 - 2 级皮肤不良事件：皮炎（52 名患者 [39%]）、瘙痒（16 名患者 [12%]）、皮疹（12 名患者 [9%]）和皮肤溃疡（ 11 [8%]）。与标准治疗相关的SAE比例为19%(25例)，与TTFields治疗相关的SAE为3%(4例)，有3例死亡事件与标准治疗相关（两例感染和1例肺出血），无TTFields相关的死亡事件发生。
生活质量评分结果显示，接受 TTFields加标准治疗的患者与单独接受标准治疗的患者总体健康状况相似，生活质量均未下降。作为临床医生，可能会觉得这种器械使用起来对患者有很大的影响，但是本次公布的生活质量数据给了我们信心，TTFields治疗的患者在某些领域，比如躯体功能和情绪功能可能还有有更好的HRQoL趋势，这是由于积极参与抗癌斗争以及患者与护理人员和设备技术人员之间频繁互动的结果。并且，在群体水平上，治疗组之间的整体健康状况没有显著差异，这说明在标准治疗中加入TTFields，追求生存延长的同时并不影响其生活质量。这也进一步说明TTFields是一种有效且低毒的新型治疗方法，使其能够与现有的系统疗法联合，为患者带来更好的生存获益。
我作为参与LUNAR的PI之一，分享一下经验。我中心一位受试者入组LUNAR研究，使用肿瘤电场治疗联合纳武利尤单抗，目前PFS为23个月（PFS统计时间为2021年11月9日首次佩戴至最近一次随访时间2023年10月09日），该受试者目前状态为SD。该受试者除了1-2级皮肤AE，暂无其它与肿瘤电场治疗相关不良反应。最后，作为一种创新疗法，LUNAR研究自启动之初就备受关注。在研究开展过程中，非小细胞肺癌的治疗格局也在不断变化，但在二线治疗的成功研究寥寥无几。在二线治疗突破的夹缝中，我们迎来LUNAR研究的阳性结果实属不易，也期待这一新疗法能够早日获得监管部门的批准，造福更多的患者。
1. Mun EJ et al. Clin Cancer Res. 2018;24(2):266–275.
2. Giladi M et al. Sci Rep. 2015;5:18046.
3. Voloshin T et al. Cancer Immunol Immunother. 2020;69(7):1191–1204.
4. BarsheshetY et al. Int J Mol Sci. 2022;23(22):14073.
5. Novocure. Lua®: instructions for use. https://www.optunelua.com/pdfs/Optune-Lua-MPM-IFU.pdf. Accessed October 2023.
6. Novocure. Optune®: Glioblastoma instructions for use. https://www.optune.com/Content/pdfs/Optune_IFU_8.5x11.pdf. Accessed October 2023.
7. Leal T et al. Lancet Oncol.2023;24:1002–1017.
8. Joachim Aerts, et al. 2023 ESMO. Abstract 1418P.
9. OsobaD et al. J Clin Oncol.1998;16:139–144.
*仅供医疗卫生专业人士学术参考之用
ZMCNNP20231028002 Expire Date 2024/10/28
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