2023 ESMO年会日前已完满落下帷幕，本次会议上多项有望改变临床实践的临床研究披露结果。抗体偶联药物（ADC）因其独特的结构，可克服传统化疗和靶向治疗的局限性，为晚期肺癌患者带来了新的曙光。靶向TROP2-ADC——Dato-DXd在本次会议上公布III期关键性研究结果，成为首个且唯一获得III期阳性结果的ADC药物。将弥补更广泛、更难治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗需求。本期【肿瘤资讯】特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘宝刚教授对Dato-DXd最新研究进展和独特的结构设计进行解析，以飨读者。
黑龙江省老年肿瘤协会副主任委员
黑龙江省抗癌协会间质瘤专业委员会副主任委员
III期TROPION-Lung01公布结果，Dato-DXd有望逆转晚期经治患者未满之需
III期TROPION-Lung01研究旨在评估Dato-DXd对比多西他赛用于有或无可靶向基因组改变（AGA）经治晚期NSCLC的疗效，今年ESMO大会上首次公布结果。入组患者按1:1比例随机分配接受6mg/kg Dato-DXd或多西他赛（75mg/m2）治疗（Q3W）。双重独立主要终点为BICR评估的PFS和OS，次要终点包括ORR、DoR和安全性。
研究共入组604例受试者，其中接受Dato-DXd单药治疗患者299例，接受多西他赛治疗患者305例。Dato-DXd和多西他赛患者基线基本持平，非鳞癌占比Dato-DXd组和多西他赛组患者分别78%和77%；AGA患者占比Dato-DXd组和多西他赛组均为17%；Dato-DXd组和多西他赛组分别有44%/43%的患者既往接受过≥2线治疗。
在全分析集（FAS）中，与多西他赛相比，Dato-DXd组显示出有统计学意义的无进展生存期（PFS）获益（Dato-DXd vs. 多西他赛：4.4个月 vs 3.7个月，HR=0.75，95%Cl 0.62-0.91;P=0.004）。在预先指定的非鳞癌亚组中，患者的PFS获益更佳，Dato-DXd vs. 多西他赛：5.6m vs. 3.7m (HR=0.63;95% CI, 0.51-0.78)。在非麟癌患者进一步分析中显示，无论是否存在AGA，患者均能从Dato-DXd单药治疗中获得PFS改善，且伴有AGA的患者PFS获益更为明显。OS尚未成熟，中期分析显示，非鳞癌NSCLC患者从Dato-DXd有更好的获益趋势（HR=0.77,0.59-1.01）。Dato-DXd和多西他赛的确认的ORR分别为26.4% vs. 12.8%。非鳞癌亚组中患者对Dato-DXd的响应更高，ORR达31.2%。Dato-DXd和多西他赛的中位DOR分别为7.1个月 vs. 5.6个月[1]。
图1 TROPION-Lung01 PFS分析
Dato-DXd安全可耐受，≥3级的治疗相关不良反应（TRAEs）为25%，远低于多西他赛组的41%。包括中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症在内的血液学毒性在Dato-DXd组发生率更低。Dato-DXd最常见的不良事件（TRAE）包括口腔炎（47%，多数为1/2级）和恶心（34%），且和先前的试验结果相比未观察到新的AE。Dato-DXd组药物相关的间质性肺炎（ILD）的概率为8%高于多西他赛组的4%，但其中大多数为1-2级。
图2 TROPION-Lung01 安全性分析
同样在此次会议上披露阳性结果的TROPION-Lung05为III期研究TROPION-Lung01中Dato-DXd在AGA人群中的疗效提供了支持与证据。TROPION-Lung05是一项开放标签、单臂II期研究，评估了Dato-DXd单药用于AGA NSCLC患者经靶向治疗和含铂化疗后进展的疗效和安全性。研究纳入既往接受过至少一种AGA靶向疗法（针对EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET14外显子跳跃突变、RET融合）的晚期NSCLC患者，并给予6mg/kg Dato-DXd。主要终点为BICR确认的ORR。次要终点包括BICR评估的DoR、DCR及安全性。结果显示，共入组137例患者，中位年龄为60岁，女性患者占比61%，51%患者有脑转移病史，95%患者组织病理分型为腺癌。入组患者中72%既往接受过≥3线治疗。所有患者均接受过含铂化疗，36%患者接受过PD-1/PD-L1免疫治疗，60%患者接受过≥2线靶向治疗。试验入组患者均存在可靶向基因组改变，其中57%伴有EGFR突变，25%伴有ALK重排。截至2022年12月14日，患者的中位治疗时间为4个月，44%患者仍在研究中。入组的137例患者全部纳入疗效分析，总人群、EGFR突变患者、ALK融合患者确认的ORR分别为35.8%、43.6%、23.5%，DCR分别为78.8%、82.1%、73.5%。中位PFS分别为5.4个月、5.8个月和4.3个月。结果提示，EGFR突变患者的疗效更优，此外68例既往接受过奥希替尼治疗的EGFR敏感突变或T790M阳性患者的ORR达到49.1%[2]。
图3 TROPION-Lung05疗效分析
最常见的3级及以上治疗期间不良事件（TEAE）为口腔炎（10％）、贫血（6％）和疲劳（4％）。总体上，Dato-DXd单药在经多线治疗晚期NSCLC患者中显示出有临床意义的活性及持久的缓解。
图4 TROPION-Lung05安全性分析
优化结构，实现Dato-DXd安全性、疗效双优
Dato-DXd能在一众TROP2 ADC中率先取得关键进展，依赖于ADC的独特结构以及其进一步优化的结构设计。ADC药物兼具“精准”与“强效”，可将药物精准递送至肿瘤部位。考虑到TROP2靶点在正常组织细胞亦有表达的特性，对药物的抗体、连接子、载荷进行进一步优化，获得疗效和安全性兼顾的Dato-DXd。目前已公布的多项研究数据证实Dato-DXd在晚期NSCLC患者中优异的疗效和可控可管理的安全性。
优化的抗体：Dato-DXd的抗体是改造过降低亲和力的lgG1单抗MAAP-9001a，其解离常数（KD）值为27nM，与其他TROP2 ADC的抗体hRS7相比亲和性低（hRS7 KD值为0.3，KD值越高，亲和力越低），使得Dato-DXd优先与TROP2高表达的肿瘤结合，降低与正常组织细胞结合[3]。
优化的药物抗体比（DAR）：虽然DAR越高，药物携带的载荷越多，但也会影响体内毒性清除效率。TROP2除了在多个瘤种中过表达，也广泛表达于皮肤、肺、乳腺等组织器官，过高的DAR值会损害正常组织。所以Dato-DXd开发选择DAR最佳值4，使治疗窗最大化并限制毒性。
独特的四肽连接子：特有的GGFG的四肽连接子，可使Dato-DXd在血浆中高度稳定，21天仅裂解释放约1.4-5.5%[4]，脱靶毒性小；此外，该连接子仅在肿瘤特异性上调的溶酶体的作用下裂解，避免了载荷的提前释放，从而确保有效载荷精准递送至特异性肿瘤细胞而不损害正常组织细胞。连接子采用半胱氨酸连接抗体，药物的均一性更高[5]，提高药物的纯度，从而提高药物的安全性和疗效。
高活性载药DXd：Dato-DXd采用了新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（DXd）（抗肿瘤活性是常用化疗药的1000倍）。DXd通过阻断DNA复制杀伤肿瘤细胞，对紫杉类或微管抑制剂耐药的肿瘤和P-gp高表达的肿瘤均有效。体外试验证明DXd活性约是SN-38、KL610023的10倍（3者对DNA拓扑异构酶I抑制作用的IC50值分别为0.31、2.78 umol/L、2.61nM）[6-8]。游离DXd半衰期短，仅1.37小时[9]，利于载药提前释放后系统毒性的控制。DXd被释放后末端自切割形成羟基，容易透过细胞膜发挥旁观者效应，有效杀伤周围异质性肿瘤细胞。
总之，安全性方面，Dato-DXd从结构上根据TROP2在肿瘤组织和正常组织中的分布情况优化了抗体亲和性、DAR及偶联方式，完整ADC在循环中高度稳定，脱靶毒性小；有效载荷被精准递送至肿瘤细胞并被释放后，半衰期短的游离DXd更利于全身毒性的控制。疗效方面，Dato-DXd具有更好的均一性及药物纯度，游离DXd具有更高的抗肿瘤活性、对DNA拓扑异构酶I具有更强的抑制作用，加之旁观者效应对周围异质性肿瘤细胞的杀伤作用，多种结构优势造就了高效低毒的Dato-DXd。
未来可期，TROPION-Lung系列研究展望
Dato-DXd作用机制及较低毒性为其联合免疫治疗的探索提供依据，初步疗效得到了早期临床研究的证实。可以看到，Dato-DXd 相关系列研究在多个学术会议上陆续公布研究结果。Ib 期TROPION-Lung02研究旨在评估Dato-DXd +帕博利珠单抗±含铂化疗用于无可靶向基因组改变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。初步结果显示，一线治疗时Dato-DXd+帕博利珠单抗、Dato-DXd+帕博利珠单抗+含铂化疗的ORR分别为50%和57%。两药和三药联合用于任意治疗线数的ORR分别为38%和49%，中位DoR均未达到。早期研究结果为III期研究的开展提供了数据支持，III期研究的结果也将进一步验证其疗效，结果非常值得期待，目前相关III期研究TROPION-Lung08和TROPION-Lung07已在今年WCLC大会上和ESMO大会上分别公布设计方案，两项研究将分别探索Dato-DXd＋帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗一线治疗无驱动基因突变且PD-L1≥50%晚期NSCLC、Dato-DXd＋帕博利珠单抗±含铂化疗一线治疗PD-L1 TPS<50%晚期或转移性非鳞状无AGA NSCLC患者的疗效和安全性。
而今年WCLC大会上首次公布的TROPION-Lung04旨在探索Dato-DXd+PD-L1单抗度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期/转移性NSCLC的疗效和安全性。结果显示，队列1（n=5）、队列2（n=19）和队列4（n=14）共38例患者可评估疗效。队列2（双药）和队列4（三药）剂量扩展未观察到DLT。在队列2一线治疗患者中，ORR为50.0%，DCR为92.9%。可见，Dato-DXd联合度伐利尤单抗同样显示出良好的疗效。AVANZAR也在今年WCLC大会上公布设计方案，这是一项开放标签、III期随机对照研究，旨在探索Dato-DXd＋度伐利尤单抗＋化疗用于晚期NSCLC患者的疗效。入组患者将按1：1比例随机分配接受Dato-DXd（6.0 mg/kg）+度伐利尤单抗（1120 mg）+卡铂（AUC 5）序贯Dato-DXd+度伐利尤单抗维持治疗，或按组织学类型接受帕博利珠单抗联合化疗标准一线疗法。双重主要终点为BICR评估的TROP2阳性患者的PFS和OS。
总之，Dato-DXd单药的关键III期研究证据为Dato-DXd联合免疫大型研究提供了有力证据和信心，期待联合模式能为晚期NSCLC带来更多希望和获益。
总结
经治晚期NSCLC患者面临着较大的未满之需，对于不论是否伴有可靶向基因组改变的患者，经化疗及免疫或靶向疗法进展后，亟待更有效的疗法和突破。针对TROP2抗原独具匠心优化而来的TROP2-ADC——Dato-DXd，经III期研究的证实，其在经多线治疗晚期NSCLC患者中展现了良好的安全性和卓越的疗效。总体上，TROP2-ADC为晚期肺癌患者带来了新曙光，晚期NSCLC患者有望迎来新的选择。
[1] Lisberg AE. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO LBA12.
[2] Luis P, et al. TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). 2023 ESMO 1314MO.
[3] Shimizu T, Sands J, Yoh K, et al. First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01[J]. J Clin Oncol. Published online June 16, 2023.
[4] Okajima D, Yasuda S, Maejima T, et al. Datopotamab Deruxtecan, a Novel TROP2-directed Antibody-drug Conjugate, Demonstrates Potent Antitumor Activity by Efficient Drug Delivery to Tumor Cells. Mol Cancer Ther. 2021 Dec;20(12):2329-2340.
[5] Panowski S, Bhakta S, Raab H, Polakis P, Junutula JR. Site-specific antibody drug conjugates for cancer therapy. MAbs. 2014 Jan-Feb;6(1):34-45.
[6] Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541.
[7] [8]Okajima D, Yasuda S, Maejima T, et al. Datopotamab Deruxtecan, a Novel TROP2-directed Antibody-drug Conjugate, Demonstrates Potent Antitumor Activity by Efficient Drug Delivery to Tumor Cells. Mol Cancer Ther. 2021 Dec;20(12):2329-2340.
[8] [9]Cheng Y, Yuan X, Tian Q, et al. Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132. Front Oncol. 2022 Dec 23;12:951589.
[9] Nagai Y, Oitate M, Shiozawa H, et al. Comprehensive preclinical pharmacokinetic evaluations of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in cynomolgus monkeys. Xenobiotica. 2019 Sep;49(9):1086-1096.
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