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【JCO】贝林妥欧单抗显著改善首次复发低风险 B-ALL 儿童及年轻患者的DFS和OS

2023年10月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管新诊断的急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿生存率有所提高，但仍有约 10%~15% 的患儿会复发。首次复发 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的儿童、青少年和年轻成人的历史生存率都很低。贝林妥欧单抗（Blinatumomab）是基于双特异性 T 细胞衔接系统（BiTE）开发的，能将 CD3 T 细胞与 CD19 白血病细胞衔接起来，诱导细胞毒性免疫反应。贝林妥欧单抗已获得美国食品药品管理局（FDA）批准，用于治疗成人和儿童复发性/难治性（R/R） B-ALL 患者，并已获得 MRD 阳性 B-ALL 的加速批准，但需进行确证试验。儿童肿瘤学组（COG）AALL1331是一项确证试验，旨在确定贝林妥欧单抗是否能改善首次复发B-ALL的儿童、青少年和年轻成人的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。近日，这项研究的数据发表在顶级期刊Journal Of Clinical Oncology上。结果表明，贝林妥欧单抗能显著改善三分之二骨髓±髓外（BM±EM）复发患者的DFS和OS，为这一人群确立了新的治疗标准。【肿瘤资讯】特此整理，详情如下。

【JCO】Blinatumomab显著改善首次复发低风险 B-ALL 儿童、青少年和年轻患者的DFS和OS(1)553.png

研究目的

贝林妥欧单抗是一种双特异性BiTE免疫疗法，对R/R B-ALL疗效显著，而且毒性反应良好可控。COG AALL1331研究的目的之一是比较低风险（LR）首次复发B-ALL患者接受单纯化疗或化疗加贝林妥欧单抗治疗后的生存率。

研究方法

年龄在1~30岁的LR首次复发B-ALL患者，在第1阶段再诱导后，被随机分配到第2阶段/第3阶段/两个继续化疗/维持治疗（C组）或第2阶段/两个继续化疗夹杂第3阶段/三个贝林妥欧单抗/维持治疗（D组）。中枢神经系统白血病患者在维持期间接受18 Gy头颅放射治疗，并接受强化鞘内化疗。主要和次要终点为DFS和OS。

研究结果

AALL1331 试验在 2014 年 1 月至 2019 年 9 月期间入组了 669 例患者，其中 661 例符合条件的患者开始第 1 阶段再诱导，629 例患者完成了诱导末期的风险分层（187 例HR、105 例 IR、294 例 LR 和 43 例 TF）。在 294 例 LR 患者中，255 例符合条件的患者被随机分配至 C 组患者128 例和D 组患者127 例。

疗效

在255例LR患者中，存活患者的中位随访时间为 3.5 年（范围为 25 天~6.6 年，IQR 为 2.5~4.7 年）。贝林妥欧单抗的4年DFS/OS为61.2%±5.0%/90.4%±3.0%，而化疗为49.5%±5.2%/79.6%±4.3%（P=0.089/P=0.11）。对于骨髓±髓外（BM±EM；n=174）复发的患者，贝林妥欧单抗的4年DFS/OS为72.7%±5.8%/97.1%±2.1%，而化疗为53.7%±6.7%/84.8%±4.8%（P=0.015/P=0.020）。对于孤立性EM（IEM；n=81）复发，贝林妥欧单抗的4年DFS/OS为36.6%±8.2%/76.5%±7.5%，而化疗为38.8%±8.0%/68.8%±8.6%（P=0.62/P=0.53）（图2，表2）。

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图2 (A)所有 LR 患者的无病生存率和(B)总生存率。(C）BM±EM 复发的 LR 患者的无病生存率和（D）总生存率。(E)IEM复发的LR患者的无病生存率和(F)总生存率。P 值基于分层对数秩检验，HR 和 95% CI 基于分层 Cox 回归模型。

表2 各治疗组 3 年和 4 年 DFS/OS 比较【JCO】Blinatumomab显著改善首次复发低风险 B-ALL 儿童、青少年和年轻患者的DFS和OS(1)1608.png

安全性

贝林妥欧单抗第1个疗程的严重毒性（3~5级）发生率明显低于化疗，包括发热性中性粒细胞减少症（3% v 48%; P<0.001）、感染（5% v 51%; P<0.001）、败血症（0% v 11%; P<0.001）、贫血（13% v 58%; P<0.001）和粘膜炎（1% v 7%; P=0.018）。总体而言，患者对贝林妥欧单抗的耐受性良好，不良反应发生率较低。

研究结论

在LR首次复发的儿童、青少年和年轻成人B-ALL患者中，使用贝林妥欧单抗治疗并未使整个组别的DFS/OS出现统计学意义上的显著差异。然而，对于三分之二的BM±EM复发患者，与标准化疗相比，贝林妥欧单抗能显著改善DFS和OS，因此为这一人群确立了新的治疗标准。

另外，贝林妥欧单抗在预防二次复发方面更胜一筹，显著降低了骨髓二次复发患者的比例。然而，两种治疗方案在预防中枢神经系统（CNS）二次复发方面没有差异。在对BM±EM复发患者的DFS进行的多变量分析中，年龄、从初诊到复发的时间以及MRD都是预测结果的主要因素。年龄较小、复发时间较晚、检测不到MRD的患者预后较好。

遗憾的是，IEM 复发患者在两种治疗方案中的表现都很差，尤其是 iCNS 复发患者，两种治疗方案中的二次复发率都很高，导致 DFS 不如以往的研究。在这三分之一IEM复发患者中观察到较差的DFS说明这些患者需要新的治疗方法。

（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02101853）。

参考文献

Laura E. Hogan, MD; Patrick A. Brown, MD; Children's Oncology Group AALL1331: Phase III Trial of Blinatumomab in Children, Adolescents, and Young Adults With Low-Risk B-Cell ALL in First Relapse. DOI: 10.1200/JCO.22.02200 Journal of Clinical Oncology 41, no. 25 (September 01, 2023) 4118-4129.
Published online May 31, 2023.

责任编辑：肿瘤资讯-Jenny
排版编辑：肿瘤资讯-tong

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贝林妥欧单抗（Blinatumomab）是基于双特异性 T 细胞衔接系统（BiTE）开发的，能将 CD3 T 细胞与 CD19 白血病细胞衔接起来，诱导细胞毒性免疫反应。

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颜昕

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单抗显著改善首次复发低