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2023年欧洲内科学肿瘤学会（ESMO）已于欧洲中部夏令时间10月20日在西班牙马德里拉开序幕。ESMO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威性和影响力的国际肿瘤会议之一。本次大会一如既往云集了全球肿瘤学领域最前沿的进展、带来了新的获益希望。BRAF基因是恶性肿瘤的驱动基因之一。BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK活化的细胞外信号调节激酶，调控下游MAPK/ERK信号，在肿瘤的发生、发展中发挥着重要的作用。BRAF基因改变包括BRAF体细胞错义突变(主要)、BRAF胚系突变和BRAF融合。其中BRAF突变是多种实体瘤的重要治疗靶点之一，以BRAF抑制剂为代表的靶向联合疗法已成为多种BRAF突变阳性实体瘤的主要治疗手段之一。【肿瘤资讯】特邀苏州大学附属第一医院陶敏教授梳理了本次ESMO 2023会议更新的BRAF突变实体瘤治疗领域的重磅数据内容与君共享，详情如下。
苏州大学附属第一医院肿瘤科临床首席专家
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医师协会中西结合医师分会肿瘤病学专业委员会常务委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会副主任委员
江苏省中西医学会肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会副主任委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组组长
《中华肿瘤防治杂志》编委
《国际肿瘤学杂志》编委
研究摘要
1. Pan-RAF抑制剂+MEK抑制剂靶向联合治疗在BRAF II/III类突变/融合阳性肿瘤患者中展现持久获益1
2023 ESMO. 摘要号661MO
中文标题：Belvarafenib联合Cobimetinib在晚期携带BRAF融合和BRAFⅡ类/Ⅲ类突变中的抗肿瘤活性
英文标题：Anti-tumor activity of belvarafenib in combination with cobimetinib in patients with metastatic solid tumors harboring BRAF fusions or BRAF class II/III mutation
研究背景：Belvarafenib（Belva）是一种II型选择性RAF二聚体抑制剂，与Cobimetinib（Cobi）联合使用已在NRAS突变黑色素瘤患者中显示出临床活性（ASCO 2021，ESMO 2021）。亚组队列A（SC-A）入组BRAF融合，亚组队列B（SC-B）入组II/III类突变，该研究介绍Belva和Cobi在BRAF变异中的疗效性和安全性。
研究方法：共有23名携带BRAF变异的患者入组并接受Belva 300mg PO BID和Cobi 20mg PO TIW（每周3次）治疗（NCT03284502）。亚队列A（SC-A）招募了BRAF融合患者，亚队列B（SC-B）招募了BRAF II/III类突变患者。安全性结果基于截至2023年1月31日接受Belva和Cobi治疗的133名患者进行分析。
研究结果：在SC-A中，共有15例携带BRAF融合的患者（黑色素瘤（10例），NSCLC（3例），CRC（1例），胰腺癌（1例））；在SC-B中，8例BRAFII/III类突变患者（胆道癌（3例），CRC（3例），SCLC（1例），胶质母细胞瘤（1））；经研究者评估，SC-A的确认客观缓解率（ORR）为60.0%，中位无进展生存期（mPFS）为13.7个月，中位缓解持续时间为12.0个月（95%CI：7.43至22.34），而SC-B患者表现出疾病稳定的最佳反应；截至截止日期，最常见的治疗相关不良事件是痤疮样皮炎（54.1%），皮疹（28.6%）和血肌酸磷酸激酶升高（24.1%），未发现新的安全信号。
研究结论：Belva与Cobi的组合在BRAF融合患者中显示出较好的抗肿瘤活性以及持久的反应。
2. 高选择性MEK1 / 2抑制剂tunlametinib（HL-085）联合维莫非尼靶向治疗有望成为BRAF V600突变实体瘤患者治疗选择2
2023 ESMO. 摘要号1378P
中文标题：一期、多中心探讨HL-085联合维莫非尼在BRAF V600突变人群中有效性和安全性探索
研究背景：在BRAF抑制剂联合MEK抑制剂可增强抗肿瘤活性，延迟BRAF V600突变肿瘤中MAPK通路的获得性耐药性。我们评估了tunlametinib（HL-085）联合HL-085联合维莫非尼的安全性和有效性，这是一种新型高选择性MEK1 / 2抑制剂，与维莫非尼联合用于晚期BRAF突变实体瘤患者。
研究方法：在这项I期研究中，招募了患有晚期实体瘤且标准治疗进展或不耐受的患者，并在剂量递增阶段接受了递增剂量的HL-085联合维莫非尼（遵循3 + 3设计）。患者在21天周期内接受剂量水平为0.5,6,9,12和15mg BID的HL085以及维莫非尼960mg BID。在剂量扩展阶段，评估HL085 12mg + 维莫非尼960mg，HL085 12mg + 维莫非尼720mg和HL085 9mg + 维莫非尼720mg剂量组。其中HL085 9mg+维莫非尼720mg被确定为推荐的2期剂量（RP2D）。
研究结果：截至 2022 年 11 月 4 日，共招募了 72 名实体瘤患者。最常见的不良事件是磷酸激酶升高，贫血和皮疹，主要为1/2级。在33 例非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，客观缓解率（ORR）为60.6%（95%CI：42.1%，77.1%），中位缓解持续时间（DoR）为11.3个月（95%CI：3.9，NE），中位无进展生存期（PFS）为11.7个月（95%CI：5.6，NE）。在RP2D阶段，ORR为60.0%（95%置信区间：32.3%，83.7%），mPFS为10.4个月（95%置信区间：5.6，NE）。所有剂量的24名转移性结直肠癌（mCRC）中，ORR为25.0%（95%CI：9.8%，46.7%），mDoR为5.5个月（95%CI：2.9，NE），mPFS为6.2个月（95%CI：4.8,7.6）。同样，在甲状腺状癌和胰腺癌中也观察到抗肿瘤活性。
研究结论：HL-085联合维莫非尼在BRAF V600突变实体瘤中显示出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性。进一步的研究正在进行中。本研究是国内的新型MEK抑制剂联合BRAF V600E双靶抑制剂在BRAF V600E突变的实体瘤中的探索，入组最多的瘤种为NSCLC，在结直肠癌和甲状腺癌中均有一定抗肿瘤活性。此项研究为一期计量爬坡试验，仍需后续扩大人群研究观察临床疗效及安全性数据。
3. 真实世界研究结果令人鼓舞！一线靶向治疗是晚期NSCLC伴BRAF和MET exon14跳突的首选3
2023 ESMO. 摘要号1394P
中文标题：非小细胞肺癌中携带BRAF和MET exon14跳突的真实世界研究
英文标题：Real-world experience in treatment of patients with non-small cell lung cancer with BRAF and cMET Exon 14 skipping mutations
研究背景：BRAF和MET exon14跳突是NSCLC的少见突变，该研究主要探讨两类患者一线和二线治疗选择。
研究方法：我们为携带BRAF和MET exon14跳突的晚期NSCLC患者（pts）创建了数据库，筛选从2017年1月至2022年6月患者，不包括参加临床试验的患者。收集临床病理和分子数据，并记录治疗模式。使用Kaplan-Meier曲线和Cox回归模型评估根据治疗分配的临床终点。
研究结果：来自5个国家7个中心的58名患者的数据被纳入最终分析，40例患者有cMET外显子14跳跃突变，18例有BRAF V600突变；中位年龄66.7岁（范围：36.0-91.0），女性（48.0%），从不或既往吸烟者（71.0%），体能状态PS=0-1（84.0%），腺癌（86.2%），诊断时IIIC期-IV期（82.2%），骨和脑转移（分别为45.0%和21.0%）。所有中心的突变均通过NGS统一诊断，PD-L1表达为TPS＜1%（18%），1%-49%(34%)，≥50%(48%)；其中52.8%接受一线靶向治疗（TT），53.5%接受二线治疗。TT与其他（IO +/- CT）一线治疗的总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为55.6%和21.7%（p = 0.0084）和66.7%对39.1%（p = 0.04）。一线治疗类型（TT vs. IO +/- CT）影响治疗停止时间（TTD），11.6 m vs. 4.6 m，p=0.006。总生存为15.4m，TT VS. IO +/- CT（19.2m VS 13.5m，p=0.83）无统计学差异，担但有数字上优势趋势。
研究结论：这项真实世界的回顾性研究表明，由于较高的ORR和DCR，更长的TTD以及几乎一半的患者没有接受二线治疗，因此一线TT是治疗晚期NSCLC伴BRAF和MET exon14跳突的首选。
小结
近年来，肿瘤精准诊疗已在临床逐渐深化，高选择性BRAF抑制剂已在BRAFⅠ类（V600）突变实体瘤展现出显著的抗肿瘤活性，尤其是这类BRAF抑制剂联合MEK抑制剂可显著增强抗肿瘤活性，成为了BRAF V600突变的的主要治疗手段，适应症涉及黑色素瘤、甲状腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等。而且，于2022年6月美国FDA批准了这种靶向联合治疗BRAF V600E突变泛瘤种的适应症。1378P研究进一步证实了这类BRAF抑制剂联合MEK抑制剂在BRAF V600突变的实体瘤中的疗效。对于非V600突变(BRAF融合和II/III类突变)，上述靶向联合未证实有明确疗效。661MO研究探索了II型泛RAF抑制剂（Belvarafenib）联合MEK抑制剂（Cobimetinib）治疗BRAF融合和II/III类突变患者的疗效性和安全性，结果显示，这种靶向联合对BRAF融合患者的有效率（ORR）达60%，mPFS达到13.8m；对II/III类突变患者也有一定疗效，控制率（SD）达50%。为BRAF融合和II/III类突变患者的治疗带来了曙光。
除KRAS等少数驱动突变以外，驱动基因突变的肺癌患者通常免疫治疗的效果不佳。 2023年ELCC大会上，由中国专家赵军教授发表的一项BRAF V600突变患者一线靶向治疗 VS 免疫治疗VS化疗的真实世界研究结果，结果显示靶向治疗的PFS达到25m优于免疫治疗（11.4m）和化疗（8.4m）4。1394P研究通过真实世界中对比分析BRAF V600突变和MET exon14跳突的晚期NSCLC接受不同方案治疗的疗效，进一步确定靶向治疗效果明显高于其他治疗方案，特别重要的是，在PD-L1高表达近50%患者中得到这一临床数据，更进一步证实BRAF V600突变和MET exon14跳突的肺癌患者靶向治疗应作为一线治疗的优选。
1. T.W. Kim,et al.Anti-tumor activity of belvarafenib in combination withcobimetinib in patients with metastatic solid tumorsharboring BRAF fusions or BRAF class II/III mutation.2023 ESMO.661MO
2.Y-K. Sh,et al.Efficacy and safety of tunlametinib (HL-085) combined with vemurafenib in patients with advanced BRAF V600-mutated solid tumors: A multicenter, phase I study.2023 ESMO.1378P
3. U. Janzic,et al. Real-world experience in treatment of patients with non-small cell lung cancer with BRAF and cMET Exon 14 skipping mutations.2023 ESMO.1394P
4. Jia, B, et al.36P Prevalence, clinical characteristics, and treatment outcomes of patients with BRAF-mutated advanced NSCLC in China: A real-world multi-center study. Journal of Thoracic Oncology, 2023. 18(4, Supplement): p. S61.
审批码TML0011919-36433，有效期至2024-10-31，资料过期，视同作废
排版编辑：Lillian
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