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【金讲堂】疗效可观，“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合GEMOX化疗一线治疗Ⅳ期肝内胆管癌实现影像学PR，目前患者PFS已达7个月

2023年10月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）发病隐匿，极易侵犯肝脏周围器官、组织和神经，发生淋巴结和肝外远处转移，大部分患者确诊时通常已处于晚期，缺乏有效的治疗手段^[1]。近年来，以免疫检查点抑制剂为基础的联合化疗和（或）靶向治疗成为抗癌领域的研究热点，并已经在晚期胆道系统恶性肿瘤（BTC）治疗中显现良好的效果^[2]。《原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）》也明确指出，对于体能状况良好的晚期ICC患者的系统治疗，在化疗（首选吉西他滨联合铂类药物）基础上序贯免疫、靶向药物治疗的三联方案的有效率较高，建议酌情选择^[3]。本期由金华市中心医院肝胆胰外科程俊峰医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合GEMOX化疗方案一线治疗IV期ICC的真实案例，经治疗患者肿瘤明显缩小，影像学评估达到部分缓解（PR），目前（截至2023-08）患者无进展生存期（PFS）已达7个月。

指导专家

厉学民

金华市中心医院

专业技术二级岗专家

金华市中心医院肝胆胰外科主任主任医师

浙江中医药大学教授

金华市名医

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会微创诊治学组委员

浙江省医师协会胰腺病专业委员会常委

浙江省抗癌协会胃肿瘤专业委员会委员

浙江省医师协会微创外科专业委员会委员

金华市医学会加速康复外科分会主任委员

金华市医学会微创外科分会副主任委员

中国研究型医院学会实践创新分会委员

中国微循环学会肿瘤专业委员会委员

金华市医学会外科分会委员

浙江省医学会肝病学分会委员

分享专家

程俊峰

金华市中心医院

肝胆胰外科副主任医师

2011毕业中国医科大学普通外科学硕士

发表中华外科等中华系列杂志近10篇

主持及参与市级课题2项

病例详情

01基本情况

患者男性，64岁。

主诉：腹痛10余天。

现病史：患者10余天前无明显诱因出现腹痛，位于上腹部，呈间歇性隐隐作痛。就诊于当地医院，诊断为“胃肠炎”，予“肠炎宁”、“左氧氟沙星”等药物对症治疗，但一直未见明显好转。为求进一步诊治，遂转至我院，以“腹痛待查”收住入院。

既往史：既往患有高血压病史，具体不详。

个人史、家族史：均无特殊。

体格检查：无特殊。东部肿瘤协作组体能状态（ECOG-PS）评分：0分，患者主观整体营养评估量表（PG-SGA评分）：0-1分。

02辅助检查

入院（基线）实验室检查：

血常规：未见明显异常。
肝肾功能：未见明显异常。
乙肝相关检查：乙肝表面抗原（+），乙肝E抗原（+），乙肝核心抗体（+）。
肿瘤标志物：CA19-9：>2001u/mL。

入院（2023-01）行全腹部增强CT示：肝左叶低密度影伴邻近胆管扩张，胆管细胞癌首先考虑，腹盆腔积液；腹腔脂肪间隙模糊。

入院（2023-01）全腹部增强CT影像

同时行上腹部增强磁共振（MRI）示：肝左叶异常信号灶伴肝内胆管扩张；ICC首先考虑；门脉左支显示不清，肝门部及腹膜后多发淋巴结肿大；胆囊壁水肿，增厚；腹腔少许积液，腹腔脂肪间隙模糊。

入院（2023-01）上腹部增强MRI影像

进一步行PET-CT示：肝左叶占位伴FDG代谢增高，考虑ICC伴左肝内胆管扩张，肝周、腹腔及腹膜后多发淋巴结转移可能；腹膜、网膜及肠系膜多发转移可能，腹盆腔积液。

入院（2023-01）PET-CT检查影像

于2023-01-09行超声引导下肝肿块穿刺活检术，病理结果提示胆管腺癌。

肝穿刺活检病理图像（镜下观）

03临床诊断

（左叶）肝内胆管细胞癌侵犯门静脉左支伴腹腔转移（Ⅳ期）

慢性乙型病毒性肝炎

04治疗经过

考虑患者诊断肝内胆管细胞癌明确，因存在腹腔多发转移，根据第8版美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期系统，评定该患者临床分期为Ⅳ期^[3]。经MDT讨论，认为患者肿瘤已无法通过手术根治，拟定给予“化疗+免疫治疗+靶向药物”的系统治疗方案进行一线抗肿瘤治疗，以期达到控制肿瘤、减轻症状、延长生存、提高生活质量的目的。

于2023-01-10启动拟定的系统治疗方案，具体用药为：GEMOX化疗方案（吉西他滨1000mg/m²，ivgtt 30min，d1、d8；奥沙利铂100mg/m²，ivgtt 2h，d1）+替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w+仑伐替尼8mg po qd。

分别于治疗3个月后、7个月后复查全腹部增强CT，结果显示：原肿瘤病灶较治疗前有所退缩，腹水逐渐消失；初始左肝动脉受侵到动脉轮廓逐渐出现；未见新增肿瘤病灶。

治疗前与治疗后3个月、7个月腹部增强CT影像对比，评估为部分缓解（PR）

治疗期间多次抽血化验肿瘤标志物，见CA19-9呈急速下降趋势：

治疗期间CA19-9水平变化趋势图

且患者治疗耐受度良好，目前仍在维持“GEMOX化疗+替雷利珠单抗+仑伐替尼”三联方案治疗和随访中，期待后续实现更长期的获益。

疗效评估：“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合GEMOX化疗方案一线治疗IV期ICC实现影像学PR，目前（截至2023-08）患者PFS已达7个月。

不良反应：治疗期间未出现任何明显的药物相关不良反应，患者治疗依从性、耐受度良好。

病例总结

ICC是原发性肝癌（约占10%-15%）中恶性程度较高、治疗较困难、预后较差的一种类型，其发病率仅次于肝细胞癌，且近年来呈上升趋势^[4]。根治性手术切除是目前可能治愈 ICC 的唯一方式^[3]。然而，由于起病隐匿，多数患者确诊时已至晚期，已无法通过手术切除^[4]。对于不可手术切除的ICC，目前认为，以系统性化疗（首选吉西他滨联合铂类药物）、区域性治疗（适用于局限于肝内的病灶）、免疫治疗（以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表）、靶向药物（小分子抗血管药）等为主的多学科治疗有望延长患者生存时间^[1]。本例ICC患者在初诊时就已存在腹腔多发转移，临床分期为Ⅳ期，已无法通过手术根治，遂决定采取一线系统治疗，鉴于患者一般情况良好（ECOG-PS评分：0分），拟定用药方案为“化疗+免疫治疗+靶向药物”三联方案。

近年来，以免疫检查点抑制剂为基础的联合化疗和（或）靶向治疗已经在晚期BTC治疗中取得了可喜的成绩^[2]。其中，在免疫治疗领域异军突起的国产PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗，在一线联合治疗晚期ICC患者中的数据十分亮眼。比如，一项采用GEMOX联合多纳非尼和替雷利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性BTC的前瞻性单中心探索性研究显示：患者的6个月总生存期（OS）率高达90.9%，III-IV期患者转化治疗成功率达到23.1%；且整个研究期间，3级或4级治疗相关不良事件发生率（TRAEs）仅为53.8%^[5]，这些数据显示出替雷利珠单抗在联合治疗中强大的肿瘤控制能力。再比如，另一项采用替雷利珠单抗联合仑伐替尼和GEMOX治疗潜在可切除的局部晚期BTC的单臂、开放标签、II期研究结果表明：患者客观缓解率（ORR）可达56%，转化治疗成功率高达84%，约52%的患者实现了R0切除，其中1例（4%）患者达到pCR，且所有患者术后均未发生严重并发症[6]。以上研究数据充分展现了替雷利珠单抗在中晚期BTC治疗中的重要作用。

基于上述研究证据和指南/共识推荐，对于本例IV期ICC患者，我们采取了“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合GEMOX化疗的一线治疗方案，经治疗，患者肿瘤标志物（CA19-9）直线下降，肿瘤明显缩小，影像学评价达到PR，目前患者PFS已达7个月。此外，在迄今为止的整个治疗期间，未曾出现任何明显的药物相关不良反应，患者治疗依从性、耐受度良好。目前患者仍在继续采用“GEMOX化疗+替雷利珠单抗+仑伐替尼”的三联方案治疗，期待在后续的长期随访中见证该方案更持久的疗效和安全性。本例患者的治疗策略对晚期转移性ICC的一线系统治疗具有一定的借鉴意义，希望替雷利珠单抗能够为我国更多晚期ICC患者带来更多的生存获益。

参考文献

[1]科技部传染病防治重大专项课题“病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究”专家组.肝内胆管癌外科治疗中国专家共识（2020版）[J].中华消化外科杂志, 2021, 20(1):1-15.

[2]施国明, 裴晏梓, 陆品相, 等. 胆道系统恶性肿瘤免疫检查点抑制剂治疗[J].临床肝胆病杂志, 2022, 38(5):998-1001.

[3]中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组. 原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）[J]. 中华消化外科杂志,2022,21(10):1269-1301.

[4]喻彦熹, 吴忠均, 唐伟,等. 肝内胆管癌国际临床实践指南和共识的诊疗建议比较[J]. 中华外科杂志, 2023, 61(4):297-304.

[5]Lu Wang, et al. Efficacy and safety of sintilimab combined nab-paclitaxel and gemcitabine as first-line treatment for metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): A retrospective analysis，2022 ESMO World GI ，p-110.

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