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何思思博士：双特异性抗体AK112联合化疗在非小细胞肺癌治疗中展现潜力

2023年11月23日

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本期解读文献：评估针对 PD-1/ VEGF的双特异性抗体 (AK112) 联合化疗治疗晚期 NSCLC 的有效性和安全性的 II 期临床试验

本期解读嘉宾：遵义医科大学第二附属医院-何思思博士
（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

目前双抗在实体瘤中的应用引起广泛关注，相较于单抗，双抗通过重定向到癌细胞从而在治疗应用中具有更大的潜力。驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌治疗中，尽管免疫联合化疗已成为公认的一线方案，但仍有较大比例的患者应答较差。本研究创新性提出PD-1/VEGF双特异性抗体AK112(10或者20mg/kg)联合化疗，共同治疗多种类型的晚期非小细胞肺癌患者，其中包括：EGFR/ALK阴性的非小细胞肺癌患者(队列1)，EGFR突变阳性且先前接受EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者(队列2)，以及先前接受过抗PD-1抑制剂与含铂化疗联合治疗失败的非小细胞肺癌患者(队列3)。总共83 名患者接受了研究治疗，在队列 1 中，中位 PFS未达到，12 个月 PFS 率为 59.1%。在队列 2 和 3 中，中位数 PFS分别为8.5个月和7.5个月，12个月PFS率分别为35.5%和44.5%。本项研究作为首个评估双特异性抗体AK112联合化疗治疗转移性非小细胞肺癌的疗效和安全性的II期试验，初步验证了AK112联合化疗方案对不同队列具有良好的抗肿瘤活性和安全性。
VEGF和PD-1在肿瘤微环境中存在共表达，以往研究提示PD-1/PDL1抑制剂联合抗VEGF治疗具备协同作用，但多数为单抗联合治疗方式。本研究通过能够同时阻断PD-1/PD-L1以及VEGF/VEGF受体结合的双抗联合化疗方案，以期待发挥更好的阻断效应和抗肿瘤活性。值得关注的是，本研究包括了不同类型的患者人群，可能为EGFR-TKI耐药后以及免疫治疗失败的患者提供潜在的治疗选择。本研究展示出双抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的广阔前景，但仍有待III期试验数据的进一步确认。

何思思

博士，副主任医师，硕士生导师，科室副主任

2017年毕业于四川大学获得医学博士学位。2015-2016赴美国北达科他大学从事访问
学者研究工作。长期从事胸部肿瘤临床工作及基础研究。
入选中国科协“青年人才托举工程”
中国医疗保健国际交际促进会胸部肿瘤学分会委员
中国研究型医院学会放疗专委会委员
西部放射治疗协会放射免疫专业委员会常务委员
贵州生物医学工程协会胸部诊疗技术分会常务委员
遵义市医学会肿瘤学分会常务委员
主持国家自然科学基金地区1项，主持省级课题3项（已结题2项），作为主要参研人完成
4项国家自然科学基金。以第一作者/通讯作者（含共同）在国际著名学术期刊Journal of
Immunology，Plos Pathogens, Nature Microbiology，Journal of Gynecologic Oncology，
The Journal of Biological Chemistry, Journal of Translational Medicine等杂志发表论文20
余篇。

AK112, a novel PD-1/VEGF bispecific antibody, in combination with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): an open-label, multicenter, phase II trial

评估针对 PD-1/ VEGF的双特异性抗体 (AK112) 联合化疗治疗晚期 NSCLC 的有效性和安全性的 II 期临床试验

来源：eClinicalMedicine

研究亮点

这是首个评估针对PD-1/ VEGF的双特异性抗体 (AK112) 联合化疗治疗晚期NSCLC的有效性和安全性的II期临床试验。

AK112联合化疗在一线治疗无驱动基因突变的晚期NSCLC，EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变的晚期NSCLC的治疗中，以及既往PD-1/L1单抗联合含铂双药化疗后进展的晚期NSCLC患者中，均具有良好的抗肿瘤活性和安全性，为该类型患者提供了有价值的潜在治疗选择。

研究设计

这是一项开放标签、多中心、II 期临床试验，在中国 11 家医院进行。纳入患者是年龄 18-75 岁、局部晚期或转移性非小细胞肺癌、东部肿瘤合作组表现状态为 0 或 1、至少有一个可测量病变、预期寿命至少为 3 个月的成年人。根据患者既往治疗和基因突变情况，分为三个队列，分别为队列1 （接受一线AK112 联合铂类化疗的无EGFR或ALK突变患者，N=44），队列2 （既往EGFR-TKI治疗失败的 EGFR 敏感突变患者，N=19）和队列3（既往铂类化疗和PD-1/L1单抗治疗失败的患者，N=20），设计方案见图1。

图1 研究设计

研究结果-疗效

截至 2022 年 8 月 5 日（数据截止），队列 1 中位随访时间为 12.7个月（95% CI, 11.6–13.8），队列 2 为 11.0个月（95% CI, 8.5–12.9），队列 3 为 10.3个月（95% CI, 8.1–11.7）。

队列 1患者客观缓解率（ORR）为 53.5% ，疾病控制率（DCR ）为 93.0% （表1）。在非鳞癌-NSCLC 和鳞癌-NSCLC 中，ORR分别为48.0% 和61.1%。在AK112剂量为10和20mg/kg 的患者中，ORR分别为52.6%和54.2%。未达到中位PFS（图 2 A）。3、6和12个月的PFS率分别为93.2%、79.1% 和59.1%。治疗持续时间的游泳图显示，在数据截止时，43名参与者中的24名（55.8%）仍在接受指定的治疗（图 2B）。蜘蛛图表明肿瘤体积随时间的变化，显示无论癌症的组织学特征和AK112的剂量水平如何，患者都可经治疗获益（图 2C）。瀑布图显示，除一例患者外，其他参与者的肿瘤体积在治疗过程中都有不同程度的缩小（图 2D）。

表1 各队列疗效

图2 队列1的无进展生存期和肿瘤反应

队列2中ORR为68.4%，DCR为94.7%（表1）。中位PFS为8.5 个月。6个月和12个月的PFS率分别为63.2%和35.5%。在数据截止日期，队列2中19 名参与者中有7名 (36.8%) 仍在接受指定的治疗。大多数患者在治疗期间肿瘤体积减小。除10mg/kg 组的一名参与者外，所有参与者的肿瘤均较基线缩小。

队列3中ORR 为40.0%，DCR 为70%（表1）。中位 PFS 为7.5个月，12个月PFS 率为 44.5% 。20 名参与者中有 6 名 (30.0%) 仍在接受指定的治疗。超过一半的患者肿瘤体积缩小。

研究结果-安全性

≥3级治疗期间不良反应（TEAE）发生率为51.8%；任何级别或≥3 级治疗相关不良反应（TRAE）分别为91.6%和 26.5%（表2）。

3 级以上TRAE最常见的是白细胞计数减少（8.4%）、中性粒细胞减少（6.0%）、血小板减少（2.4%）、贫血（4.8%）和骨髓抑制（2.4%）。

表2 不良反应

结论

AK112（PD-1/VEGF双抗）与化疗联合使用在晚期 NSCLC 患者中显示出抗肿瘤活性和安全性，为该类型患者提供了一种潜在治疗新选择。

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