2023年10月20-24日由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主办的2023 ESMO年会在西班牙马德里盛大召开，肺癌领域ADC相关重磅进展纷纷亮相。其中ADC药物在肺癌领域的首个III期研究TROPION-Lung01作为Late Breaking Abstracts (LBA) 在主席大会专场公布阳性研究结果。值此之际【肿瘤资讯】整理了Dato-DXd重磅进展以及不同TROP2-ADC目前的进展与结构异同，以飨读者。
Dato-DXd III期研究代表ADC类药物发声ESMO大会
免疫治疗、靶向治疗很大程度上改善了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的生存预后，但临床实践过程中，初始免疫/靶向治疗后仍旧面临着耐药困境，亟需更有效的治疗选择。临床前研究和TROPION-PanTumor01研究提示，Dato-DXd单药在伴或不伴可靶向基因组改变（Actionable genomic alterations , AGA）晚期经治NSCLC患者展现出有希望的抗肿瘤疗效，而今年ESMO大会上，Dato-DXd在肺癌治疗领域的首个III研究TROPION-Lung01亮相10月23日主席大会专场，并公布了无进展生存期（PFS）阳性结果。
TROPION-Lung01研究是一项全球化、开放标签III期随机对照研究，旨在评估Dato-DXd对比多西他赛用于有或无AGA经治晚期NSCLC的疗效。无AGA患者既往必须接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1单抗（联合或序贯均可），AGA（EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET14外显子跳跃突变、RET融合）患者既往需接受过1-2种已批准靶向疗法和含铂化疗。入组患者按1:1比例随机分配接受6mg/kg Dato-DXd或多西他赛（75mg/m2）治疗（Q3W）。双重独立主要终点为BICR评估的PFS和总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。
研究共入组604例受试者，Dato-DXd和多西他赛患者基线基本持平，Dato-DXd组和多西他赛组非鳞癌患者占比分别78%和77%；AGA患者占比均为17%；Dato-DXd组和多西他赛组分别有44%/43%的患者既往接受过≥2线治疗。
在全分析集（FAS）中，与多西他赛相比，Dato-DXd组显示出有统计学意义的PFS获益（Dato-DXd vs. 多西他赛：4.4个月 vs 3.7个月，HR=0.75，95%Cl 0.62-0.91；P=0.004）。在预先指定的非鳞癌亚组中，患者的PFS获益更佳，Dato-DXd vs. 多西他赛：5.6个月 vs. 3.7个月（HR=0.63；95% CI, 0.51-0.78）。在非麟癌患者进一步分析中显示，无论是否存在AGA，患者均能从Dato-DXd单药治疗中获得PFS改善，且伴有AGA的患者PFS获益更为明显。OS尚未成熟，中期分析显示，非鳞癌NSCLC患者从Dato-DXd有更好的获益趋势（HR=0.77，0.59-1.01）。Dato-DXd和多西他赛的确认的ORR分别为26.4% vs. 12.8%。非鳞癌亚组中患者对Dato-DXd的响应更高，ORR达31.2%。Dato-DXd和多西他赛的中位DoR分别为7.1个月 vs. 5.6个月[1]。
图1 TROPION-Lung01研究设计
Dato-DXd最常见TRAEs包括口腔炎（47%，多数为1/2级）和恶心（34%）。安全性方面，耐受性良好，可控可管理。
互相印证，II期TROPION-Lung05研究ESMO大会同期公布阳性结果
在10月21日Mini Oral专场，TROPION-Lung05研究（NCT04484142）结果重磅公布[2]，这是一项开放标签、单臂II期研究，评估了Dato-DXd单药用于AGA NSCLC患者经初始靶向治疗和含铂化疗后进展的疗效和安全性。研究纳入PS为0或1、既往接受过至少一种AGA靶向疗法（针对EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET14外显子跳跃突变、RET融合）的晚期NSCLC患者，并给予6mg/kg Dato-DXd。主要终点为BICR确认的ORR。次要终点包括BICR评估的DoR、DCR及安全性。结果显示，共入组137例患者，中位年龄为60岁，女性患者占比61%，51%患者有脑转移病史，95%患者组织病理分型为腺癌。入组患者既往接受过的针对晚期/转移性NSCLC的中位治疗线数为3线，其中72%的患者既往接受过≥3线治疗。所有患者均接受过含铂化疗，36%患者接受过PD-1/PD-L1免疫治疗，60%患者接受过≥2线靶向治疗。试验入组患者均存在可靶向基因组改变，其中57%伴有EGFR突变，25%伴有ALK重排。截至2022年12月14日，患者的中位治疗时间为4个月，44%患者仍在研究当中，15%患者仍在接受治疗。
入组的137例患者全部纳入疗效分析，总人群、EGFR突变患者、ALK融合患者确认的ORR分别为35.8%、43.6%、23.5%， DCR分别为78.8%、82.1%、73.5%。中位PFS分别为5.4个月、5.8个月和4.3个月。结果提示EGFR突变患者的疗效更优，此外68例既往接受过奥希替尼治疗的EGFR敏感突变或T790M阳性患者的ORR达到49.1%
图2 TROPION-Lung05疗效分析
最常见的3级及以上治疗期间不良事件（TEAE）为口腔炎（10％）、贫血（6％）和疲劳（4％）。总体上，Dato-DXd单药在经多线治疗晚期AGA NSCLC患者中显示出有临床意义的活性及持久的缓解，这一结果为III期研究TROPION-Lung01中Dato-DXd在AGA人群中的疗效提供了支持与证据。
Dato-DXd拓宽治疗人群，引领TROP2-ADC后线治疗
在肺癌ADC药物治疗领域，Dato-DXd率先公布首个III期关键性研究结果，达到主要PFS终点，为Dato-DXd后续研究带来了有力依据。该研究入组人群广泛，囊括各类AGA患者靶向治疗、化疗进展及无AGA经免疫和化疗进展的晚期NSCLC患者。
在肿瘤治疗领域首个获批的TROP2-ADC药物戈沙妥珠单抗（SG）用于经治NSCLC患者的III期EVOKE-01研究正在进行中，目前暂未披露研究数据。而既往早期研究初步显示出有希望的疗效，IMMU-132-01是一项多中心、开放标签、单臂 I/II期篮式试验[3]，旨在探索SG用于经治实体瘤的疗效。NSCLC队列数据显示，在缓解可评估人群（n=47）中，中位既往治疗线数为3，ORR为19%，中位DoR为6.0个月，临床获益率（完全缓解+部分缓解+疾病稳定≥4个月）为43%。中位PFS和中位OS分别为5.2个月和9.5个月，SG用于经治NSCLC显示出初步的活性，其疗效有待III期研究的进一步证实。
另一种TROP2-ADC SKB264在今年ASCO大会上公布了一项II期研究结果[4]，扩增队列纳入EGFR突变和EGFR野生型经治晚期NSCLC患者，SKB264显示出有希望的疗效，总人群的ORR为43.6%，中位DoR为9.3个月，中位PFS和中位OS分别为6.2个月和未达到。基于初步研究结果，目前研究者正在开展III期研究。
TROP2-ADC结构优势与安全性、疗效息息相关
表1 不同TROP2-ADC安全性概况
非头对头研究数据不可进行直接比较，数据仅作参考
TROPION-Lung01显示，Dato-DXd发生药物相关间质性肺疾病（ILD）发生率8%，3级及以上ILD发生率为3%。I期IMMU-132研究中，戈沙妥珠单抗在总人群中肺炎发生率为13%，3级及以上肺炎发生率为9%。从数值来看，Dato-DXd安全性更佳，这可能与Dato-DXd优化的结构相关：
首先，对于抗体的设计有多方面的考量：
① 考虑TROP2在正常组织细胞有表达，低亲和力抗体可能降低ADC药物在正常组织中的毒性，Dato-DXd在抗体设计时，通过改造降低抗体亲和力，解离常数（KD）值为27nM（KD值越高，亲和力越低）。而SG和SKB264具有相同的人源化IgG1抗体--hRS7，其KD值仅为0.3，具有较高的抗原结合亲和力，包括与正常体细胞。
② 抗体药物比率（DAR）优化为4，TROP2在多个瘤种中过表达，也广泛表达于皮肤、肺、乳腺等组织器官，过高的DAR可能损害正常组织；
③ 对于抗体-连接子偶联位点，Dato-DXd采用了半胱氨酸，相比赖氨酸偶联复杂程度降低，因此使DAR更为均一，而赖氨酸偶联可能导致得到的ADC有较大异质性，降低药物的纯度，可能影响ADC的安全性。
其次，Dato-DXd的连接子为基于GGFG的四肽连接子：
①可使完整ADC在血浆中保持稳定性，21天仅裂解释放约1.4-5.5%[5]，脱靶毒性低；
②该连接子仅在肿瘤特异性上调的溶酶体的作用下裂解，可避免载荷提前释放，确保了精准递送至特异性肿瘤细胞而减少了全身毒性。
第三，游离DXd半衰期短，仅1.37小时[6]，利于载药提前释放后系统毒性的控制。
总体上，Dato-DXd从结构上根据TROP2在肿瘤组织和正常组织中的分布情况优化了抗体亲和性、DAR及偶联方式，借鉴了DS-8201的结构优势并加以改进，使完整ADC在循环中高度稳定，精准递送载药并释放后，半衰期仅1.37小时的游离DXd更利于全身毒性的控制。
Dato-DXd在优化结构保证安全性佳的情况下，在经多线治疗经治NSCLC中展现出优异的疗效。Dato-DXd取得如此优异的疗效与结构特征密不可分。首先，对于发挥主要作用的有效载荷：①DXd衍生物可阻断DNA复制，因具有强效杀伤肿瘤细胞作用而被Dato-DXd选用，其活性是SN-38（SG载荷）、KL610023（SKB264载荷）的10倍。三者的IC50值分别为0.31、2.78、2.61umol/L（IC50指药物对某生物过程达到50%抑制效果所需的药物浓度）[7]。第二，对于DAR，在IgG链间有4对二硫键，可被还原为8个半胱氨酸基团，其偶联的载药数量可能为2、4、6、8，相比赖氨酸偶联的复杂程度有所降低，因此采用半胱氨酸偶联产生的ADC异质性更低，均一性更高，这将提高药物纯度进而提高药物疗效[8]。总体上，Dato-DXd具有更高的抗肿瘤活性、对DNA拓扑异构酶I具有更强的抑制作用、更好的均一性及药物纯度。
表2 不同TROP2-ADC结构异同
基于Dato-DXd精准、强效的结构设计，以及此次会议上III期TROPION-Lung01和II期TROPION-Lung05研究的证实，Dato-DXd在目前亟需更有效疗法的更广泛人群（伴AGA/不伴AGA）、经多线治疗晚期NSCLC患者中显示了卓越疗效。
展望未来，期待TROP2-ADC更多研究数据的公布
今年ESMO大会上，令人期待的III期TROPION-Lung01研究公布了PFS主要终点阳性结果。在目前的临床实践中，靶向和免疫治疗是晚期NSCLC的一线标准选择，经治后患者的治疗面临着较大的挑战。既往研究中，多种治疗模式包括联合治疗在这部分患者中的结果也不尽如人意。本次III期TROPION-Lung01研究为Dato-DXd单药用于更广泛晚期NSCLC人群的后线治疗提供有力证据和高级别证据。同时，TROPION-Lung05也公布结果，该研究不区分AGA（包括EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET14外显子跳跃突变、RET融合）人群，纳入多种靶向疗法耐药人群，并显示出Dato-DXd单药仍展现出优越疗效，也为TROPION-Lung01的成功提供了依据和支持。Dato-DXd是目前研究的热点，已有多项研究正在探索不同Dato-DXd在肺癌各个领域的疗效和安全性。Dato-DXd的优良设计将为其单药和联合模式的应用提供保障和基础。除Dato-DXd之外，其他TROP2-ADC目前尚未公布III期研究数据，疗效和安全性有待更大规模研究的证实，期待更多研究数据的公布。
[1]LBA12-Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the randomized phase III study TROPION-Lung01.2023 ESMO.
[2]Abstract 1314MO-TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs).2023 ESMO.
[3]Heist RS, Guarino MJ, Masters G, et al. Therapy of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 Drug Conjugate, Sacituzumab Govitecan. J Clin Oncol. 2017 Aug 20;35(24):2790-2797.
[4]abstract 9114, SKB264 (MK-2870, TROP2-ADC) for the treatment of patients with advanced NSCLC Efficacy and safety data from a phase 2 study, 2023 ASCO.
[5]Okajima D, et al. Mol Cancer Ther. 2021;20:2329-2340.
[6]Nagai Y, Oitate M, Shiozawa H, et al. Comprehensive preclinical pharmacokinetic evaluations of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in cynomolgus monkeys. Xenobiotica. 2019 Sep;49(9):1086-1096
[7]Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20)_5097-5108.
[8]Panowski S et al. MAbs. 2014;6(1):34-45.
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