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【2023 ESMO daily reporter】如何克服非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂的耐药性？

2023年10月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在 2023 年 ESMO 大会（10 月 20-24 日，马德里）上发表的研究结果概述了涉及间接免疫调节和直接增强肿瘤细胞毒性的不同策略，以改进免疫检查点抑制剂（ICIs）进展后作为当前二线治疗标准的化疗。【肿瘤资讯】整理如下。

免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方法。然而，几乎所有患者在治疗过程中或初始应答后都会出现耐药性，这限制了长期治疗的成功率（Cancer Cell. 2020;37:443–455）。人们对导致耐药性的机制进行了广泛的研究，但情况非常复杂，因为耐药性是多因素的，可能涉及肿瘤本身、肿瘤微环境和宿主特征。研究人员试图找出生物标志物，最常见的是原发性耐药性的预测指标，但不同的机制意味着很难做到这一点，尤其是获得性耐药性。

如何增强对 ICIs 的反应？一种潜在的方法是通过肿瘤微环境提高效应T细胞的功效或数量，或抑制耐受性细胞，如髓源性抑制细胞和调节性T细胞，从而改善免疫原性（Cell Res. 2020;30:507–519）。例如，针对TAM受体和血管内皮生长因子受体2的TKI——西曲替尼（sitravatinib）已被开发出来，用于将肿瘤微环境转变为免疫抑制较低的状态。然而，正如在 2023 年 ESMO 大会上介绍的那样，在使用 ICI（LBA63）治疗进展后的晚期 NSCLC 患者中，Sitravatinib 加 nivolumab （纳武利尤单抗）的 III 期 SAPPHIRE 试验未能显示出有意义的临床改善。由于不同的患者具有不同的耐药机制，而且缺乏足够的生物标志物，因此为III期试验选择最合适的患者人群可能是研究结果令人失望的原因之一。

增强免疫原性的另一个途径是在阻断 PD-1/PD-L1 的同时阻断不同的免疫受体。大会上公布的PD-1/TIM-3双特异性抗体sabestomig（AZD7789）的I/IIa期首次人体试验结果表明，该药可同时扩增现有和新的外周T细胞，并具有初步临床活性（摘要1313MO）。不过，由于之前在二线 NSCLC 三期试验中，西曲替尼和其他新型药物的二期试验结果令人鼓舞，但三期试验的阳性结果却不尽人意，因此需要谨慎对待。刺激更强免疫反应的其他复杂方法包括双特异性T细胞吞噬剂（在小细胞肺癌中比在NSCLC中更有优势）（Curr Opin Oncol. 2023;35:78-85）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法和基于mRNA的疫苗（JACC CardioOncol. 2022;4:563-578），但这些方法在NSCLC中还处于早期开发阶段。

目前，化疗仍是 ICI 进展后的标准治疗方法，可用的二线治疗方案很少。在马德里进行的单臂II期SAKK 17/18-ORIGIN试验（摘要1412P）中，观察到阿替利珠单抗加吉西他滨的ORR为31%。不过，大会的主要亮点之一，即其他可能改变 NSCLC 治疗实践的试验，是关于 ICI 进展后使用抗体偶联药物 (ADC) 的新数据。人们翘首以盼的TROPION-Lung01 III期试验（使用靶向TROP2的ADC，datopotamb deruxtecan，Dato-DXd）的疗效和安全性结果将在会上公布（LBA12）。这种新型 "生物靶向化疗"在 NSCLC 中的应用在某种程度上落后于其他实体瘤，如乳腺癌和胃癌，但在免疫疗法耐药的 NSCLC 中，目前正在快速开发强效的第三代 ADC，无论是否存在可作用的改变。

目前正在进行的几项III期试验，如EVOKE-01（sacituzumab govitecan；NCT05089734）、CARMEN-LC03（tusamitamab ravtansine；NCT04154956）和TeliMET NSCLC-01（telisotuzumab vedotin；NCT04928846）正在测试ADC作为单药与多西他赛相比的疗效。其他研究正在探索ADCs与ICI联合使用或不使用铂类化疗在NSCLC一线治疗中的疗效（Curr Oncol. 2023;30:4329-4350）。ICIs 彻底改变了 NSCLC 的治疗方法，现在需要一场新的革命。

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参考文献

[1] Cancer Cell. 2020;37:443–455.
[2] Cell Res. 2020;30:507–519.
[3] Curr Opin Oncol. 2023;35:78-85.
[4] JACC CardioOncol. 2022;4:563-578.
[5] Curr Oncol. 2023;30:4329-4350.

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