【丁培荣教授讲难治性肠癌】系肿瘤资讯于2023年8月开展的专栏，本专栏将具有代表性的难治性肠癌病例讨论部分搬到网络进行连载，旨在为全国肿瘤医生提供一个学习平台，深化对难治性肠癌诊断和治疗的理解，将最新的科学研究和临床证据结合到日常实践中，最终造福为广大的肿瘤患者。
导读
1）病例简介：本文报告一例乙状结肠癌伴肝脏及腹膜后淋巴结广泛转移经转化治疗后行原发灶切除+腹膜后淋巴结清扫及肝转移瘤切除获得长期无瘤生存。
病史简介
1）病史摘要：
a) 初诊时间：2017年7月。
b) 患者男，52岁，因“大便带血1年”就诊。
c) 因“大便带血1 年”就诊当地医院，2017-07-13肠镜：距肛缘18cm可见肿物增生，内镜无法通过，予活检，距肛10cm 可见0.7*0.8cm 宽基息肉样增生。活检病理（乙状结肠）中分化腺癌。2017-07-15胸腹盆CT: 1、乙状结肠壁不规则增厚，考虑结肠癌可能，肝内多发结节、腹膜后多发淋巴结肿大，考虑转移可能，余未见明显异常改变。
d) 既往史：无特殊。
e) 家族史：无。
查体：KPS 90分，浅表淋巴结（-），腹软，无压痛、反跳痛，无肌紧张。未触及腹部包块。肝脾肋下未触及。肠鸣音4次/分，肛门指检（-）。
2）初诊印象：
1) 乙状结肠结肠肿物伴腹膜后淋巴结、肝多发转移
2) 右肾上腺外侧支结节性质待定
完善检查
1）实验室检查
2017-07-29肿瘤标志物：CEA 149.2ng/mL； CA199 3.79 U/mL。血常规：HGB 66g/L
2）病理会诊
（乙状结肠）中分化腺癌。
3）影像学检查
2017-07-20 CT：1.乙状结肠肠壁不均匀增厚，考虑乙状结肠癌，累及全层及邻近腹膜；2. 腹主动脉旁、左侧髂血管旁多发肿大淋巴结，较大者约31mm×27mm，考虑转移；3. 肝内多发病灶，较大者约39mm×34mm，考虑转移瘤；（图1）4.右侧肾上腺外侧支结节，考虑转移瘤可能性大。
图1.治疗前CT检查，A图示乙状结肠肿瘤累及邻近腹膜；B图示腹主动脉及左侧髂血管肿大淋巴结；C和D图示肝内多发转移瘤。
4）基因检查
2017-7-29基因检测：KRAS突变型 Q61L。
诊断
1）乙状结肠癌并腹膜后淋巴结、肝多发转移 IVB 期，KRAS突变型
2）右肾上腺外侧支结节 性质待查
3）中度贫血
丁培荣教授查房分析1
1) 意见：
a) 患者为乙状结肠癌伴有淋巴结及肝多发转移，肿瘤数目多且范围广（肝转移CT显示11枚；腹膜后淋巴结委员左肾静脉水平远端，主动脉左侧及右侧，多发伴融合），属于初始不可切除的晚期结直肠癌。初始治疗目标为姑息治疗，如全身治疗效果好再讨论是否局部治疗。
b) 基因检测为KRAS突变，按照指南推荐的一线治疗方案为XELOX/FOLFOX ±贝伐珠单抗，考虑患者目前血常规提示中重度贫血，有持续排血便的症状，使用贝伐珠单抗有增加肿瘤出血的风险，同时患者经济状态欠佳，暂不考虑加用贝伐珠单抗。最终患者选用XELOX 方案治疗。
初始治疗
1）一线治疗方案选择：
2017-08-01至2017-11-30 XELOX化疗6程。
2）一线治疗评价：
a) C2后评价PR 2019-09-13我院CT提示：1.乙状结肠肠壁不均匀增厚，最厚处约10mm，病变肠管长度约35mm，范围较前缩小。2. 腹主动脉旁、左侧髂血管旁多发肿大淋巴结，较大者约19mm×12mm，考虑转移，较前缩小。3. 肝内多发病灶，较大者约16mm×15mm，考虑转移瘤，较前缩小。4. 右侧肾上腺外侧支结节，较前变化不明显，建议复查。（图2）。
图2.C2后复查CT结果，A图示乙状结肠肿瘤较前缩小；B图示腹主动脉及左侧髂血管淋巴结较前缩小好转；C和D图示肝转移灶较前明显缩小。
b) C4后评价PR 2017-11-06我院CT提示：1. 乙状结肠肠壁不均匀增厚，最厚处约10mm，病变肠管长度约33mm，范围较前稍缩小。2. 腹主动脉旁、左侧髂血管旁多发淋巴结，较大者约15mm×12mm，边界欠清，考虑转移，部分较前缩小。3. 肝内多发稍低密度灶，较大者约13mm×11mm，轻度强化，考虑转移瘤，较前缩小。（图5）。
c) C6后评价PR 2017-12-20我院CT提示：乙状结肠癌化疗后复查，对比2017-11-06CT：乙状结肠肠壁不均匀增厚，最厚处约8mm，病变肠管长度约30mm，范围较前缩小。腹主动脉旁、左侧髂血管旁多发淋巴结，较大者约13mm×9mm，边界欠清，考虑转移，部分c较前缩小。肝内多发稍低密度灶，较大者约12mm×10mm，轻度强化，考虑转移瘤，较前缩小。
d) 肿瘤标志物变化及主要毒副反应：肿瘤标志物变化（图3）；主要毒副作用III°血小板降低，I°白细胞降低，II°手足麻木，对症治疗后均可缓解。
图3.肿瘤标志物变化，CEA持续下降，趋近正常，CA199，在正常范围内略有升高，后达到平稳。
丁培荣教授分析2
意见：患者XELOX化疗6程后评估PR，考虑肝及腹膜后淋巴结双途径转移，治疗前转移范围较广，局部治疗获益不确定；可考虑卡培他滨单药维持治疗3个月后复查，如仍能获得良好控制再考虑局部治疗。
维持治疗
2017-12-21患者开始行卡培他滨维持治疗（早3晚3），2018-05-15因胆红素升高，卡培他滨减量维持治疗（早3晚2），服用药物至2018-08-2，期间定期复查，疗效评价SD。
MDT会诊
经过8个月维持治疗后肿瘤控制良好，建议MDT会诊，争取局部治疗。
2018-08-21结直肠科MDT会诊:复查评估，争取原发灶及转移瘤切除。
2018-08-20 MR评价SD。2018-08-29肠镜活检病理未见癌。建议手术治疗，但患者因经济原因不能手术，遂又建议其继续卡培他滨维持治疗。于2018-09-06继续卡培他滨单药化疗，维持用药至2019-04-23，期间影像评价为SD。
丁培荣教授分析3
1) 意见：患者已行XELOX方案6程，卡培他滨维持治疗1年4个月，一般情况尚可，主要毒副作用为手足综合征。2019-03-24复查CT示：肝内病灶小，评价SD（图4）。介入科考虑肝内病灶太小而且不确定是否有活性，无法介入治疗。2019-04-04肠镜提示：乙状结肠局部肠壁肿胀，肠镜无法通过（图5），2019-05-22 查CEA升高（6.15ng/ml）,丁培荣教授认为：患者晚期结直肠癌经全身化疗后，目前复查未达NED，此次CEA较前升高，考虑肿瘤有再次进展的风险，可行原发灶切除+腹膜后淋巴结清扫，分期处理肝病灶。
图4.术前CT结果，A图示乙状结肠病灶已不明显，B图示腹主动脉及左侧髂血管淋巴结仅有微小残余，C和D图示肝转移灶非常小，甚至消失。
图5.术前肠镜，局部肠壁肿胀，肠镜无法通过。
手术治疗
1) 手术：2019-05-30行腹腔镜下DIXON 术+腹膜后淋巴结清扫术，术中探查无腹水，腹膜光滑，肝脏表面光滑，其他腹腔脏器未见转移情况。肿瘤位于乙状结肠，大小2×3cm，侵出浆膜层，质硬。腹主动脉旁、双侧髂血管旁多发质硬肿大淋巴结。
2) 术后病理提示：乙状结肠癌ypT3N1c cMx。
（乙状结肠大体）组织学类型: 管状腺癌 组织学分级: 中分化；浸润深度: 穿透固有肌层到达结直肠旁组织(pT3)；侵犯邻近器官: 不适用；脉管内癌栓: + 神经束侵犯: +；标本上切缘: - 标本下切缘: -；环周切缘/放射状切缘: 不适用；肿瘤治疗反应: 3(反应不良)；淋巴结转移情况: 转移数/淋巴结总数(0/26)；4（中央淋巴结）1枚，未见癌；结外结缔组织内见腺癌浸润。；5（中间淋巴结）1枚，未见癌。；6（肠旁淋巴结）2枚，未见癌；结外结缔组织见腺癌浸润，侵犯神经。7（腹主动脉旁淋巴结）20枚，未见癌；8（髂总动脉分叉处淋巴结）2枚，未见癌。免疫组化 : MLH1(+), PMS2(+), MSH2(+), MSH6(+), BRAF-V600E(-), HER-2(0),Ki67(80%+)
丁培荣教授查房分析3
1) 意见：患者已行XELOX方案及卡培他滨单药维持化疗，术后病理：乙状结肠原发灶 ypT3N1c，腹膜后淋巴结及髂血管旁淋巴结化疗后病理完全缓解。患者对化疗敏感，两药化疗即获得较长时间控制，可考虑积极治疗。术后考虑先处理肝病灶再行化疗。
2) 肝胆科会诊：化疗后MR已未见明确病灶，无法行局部治疗，建议密切随访（图6B）。因患者治疗前肿瘤存在较广泛转移，建议卡培他滨单药维持治疗2年。
图6.上腹部MR检查，A图为2018-08-20复查，距离此次检查将近1年，可见肝内微小病灶；B图示2019-07-08术后复查，此时已无明确残留病灶。
后续治疗
1) 2019-07-15开始行卡培他滨单药术后维持治疗。2019-09-23患者出现3度手足综合症，内科建议先暂停治疗，待恢复至1度手足综合症及以下再继续用药。后患者继续卡培他滨减量（早3晚2）维持用药至2020-03-30。
丁培荣教授建议：卡培他滨维持用药已满2年，期间影像复查均为NED状态，可考虑停药，定期复查。
2) 停药后复查：术后随访至2023-07-21，CT结果为NED状态；肠镜及肿瘤标记物均未见异常。
病例小结
1) 诊疗时间轴（图7）
图7.患者诊疗时间轴
2) 诊疗心得：
本文是一例晚期结肠癌肝脏及腹膜后淋巴结多发转移伴有KRAS突变的患者，初始转移范围广泛，考虑难以获得NED，治疗目标以延长生存和改善生存质量为主。全身治疗获得显著退缩、低强度维持治疗仍获得长时间控制，考虑生物学行为相对较好。因此，适时调整治疗目标进行局部治疗，腹膜后淋巴结清扫确定为病理完全缓解；肝脏病灶也获得临床完全缓解，术后低强度维持治疗，最终获得NED及长期生存。
这类患者在临床中具有一定的代表性，初始的治疗目标并非一成不变，我们需要根据肿瘤对治疗的反应适时调整治疗目标。即使初始肿瘤非常广泛，有效的药物治疗能够驯化不良的生物学行为，如果能获得相对长时间的控制，局部治疗有可能为患者带来生存获益。
腹膜后淋巴结转移一般认为预后较差，但是局限性腹膜后淋巴结转移在有效全身治疗前提下进行清扫手术5年生存率可达到37-53%。回顾性研究结果显示，转移淋巴结位于肾血管水平以下、对全身治疗有效、无其他远处器官转移患者可能从腹膜后淋巴结清扫中获益。因此，临床中主要根据这些因素选择患者接受局部治疗。腹膜后区域淋巴结放射治疗也是合适的治疗手段，目前暂无法确定何者更优。临床上如果腹膜后淋巴结转移范围较广一般多选择腹膜后淋巴结放射治疗。
最后，尽管维持治疗在转移性结直肠癌中具有明确的证据，但是，对于转移瘤已经获得满意局部治疗的患者，维持治疗的作用尚不明确。本例患者肝脏转移瘤全身治疗后获得影像学CR，是否进行维持治疗以及维持治疗的时间尚无定论。临床上可根据患者的耐受性及治疗意愿经验性决定。MRD也有一定的指导价值。
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