由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主办的2023 ESMO年会于2023年10月20-24日在西班牙马德里举行。日前，ESMO官网已公布大部分研究摘要，ADC药物在实体瘤治疗领域有多项研究数据重磅发布。值得期待的是，在肺癌领域，首个III期研究聚焦靶向TROP2 ADC——Dato-DXd，公布无进展生存期（PFS）主要终点结果。本次III期研究TROPION-Lung01入选LBA和主席大会专场，初步披露数据显示，该研究纳入经免疫和化疗治疗进展的驱动基因阴性（非AGA）和经靶向、化疗治疗进展的驱动基因阳性（AGA）患者，达到PFS主要研究终点，且在非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者中获益更加明显，有望成为经治非鳞NSCLC的全新治疗选择。研究结果（LBA12）将于西班牙当地时间10月23日下午16:42-16:54正式公布，【肿瘤资讯】邀您共同期待。
中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院/湖南省肿瘤医院
国家科技重大专项首席专家
国家药监总局CDE审评专家
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
肺癌精准诊疗湖南省重点实验室主任
湖南省肿瘤诊疗医疗质控中心副主任
湖南省卫生健康高层次人才
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗专委会、非小细胞肺癌专委会、药物研发专委会委员
中国抗癌协会青委会、抗肿瘤药物专委会常委、肺癌专委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员
中国老年医学会肿瘤学分会委员
CTONG主要研究者
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专委会主任委员、化疗专委会候任主委
湖南省老年医学学会临床肿瘤学分会主任委员
图1 TROPION-Lung01公布专场和时间
TROP2-ADC作为新型抗肿瘤疗法脱颖而出
ADC是一种由单克隆抗体经连接子与细胞毒药物偶联的新型药物，主要特点之一是将细胞毒药物精准递送至表达特异性抗原的肿瘤细胞，可选择性杀伤肿瘤细胞。首个获批的ADC药物是用于急性髓系白血病的Gemtuzumab ozogamicin。截止目前，全球已有超过10种ADC药物获批上市，实体瘤领域已有7种ADC上市，此外有百余项ADC相关临床研究正在如火如荼开展中[2]。
ADC一般通过静脉注射给药，绕过口服途径以防止抗体被胃酶消化。在循环中，ADC将与暴露于肿瘤细胞上的特定肿瘤抗原结合，通过受体介导的内吞作用被内化，细胞毒药物通过诱导DNA 损伤最终导致靶细胞凋亡。连接子偶联单克隆抗体与有效载荷，分为可裂解和不可裂解两类，可裂解连接子需要在特定生物环境中释放其有效载荷，例如酸性环境或酶降解。基于ADC作用机制，优异的ADC应具有多种特性，包括单克隆抗体应该靶向一种肿瘤细胞差异性高表达的抗原，对抗原具有高度亲和力。第二，连接子应在血液循环中稳定而在肿瘤细胞内不稳定，以便仅在肿瘤细胞内部释放有效载荷。第三，有效载荷应在次纳摩尔浓度范围内高效（图2）。
图2 ADC药物结构示意图
滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种跨膜糖蛋白，参与钙离子信号转导，通常在上皮细胞表达。研究发现，TROP2是影响肿瘤发生的重要因素，在多个肿瘤中高表达，包括乳腺癌、结直肠癌、胃癌、口腔鳞癌、卵巢癌、NSCLC、前列腺癌等（图3），并能促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移等过程[3]。TROP2可介导多种细胞内和细胞外关键信号传导通路。TROP2与实体瘤预后差相关，其过表达与总生存期（OS）差和无病生存期（DFS）差明显相关[1]。
图3 TROP2蛋白在多个实体瘤广泛表达
Dato-DXd是由靶向TROP2人源化IgG1单克隆抗体通过循环稳定且可裂解的四肽连接子与新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（exatecan衍生物，DXd）偶联而成。其连接子在血液循环中稳定，因此显示较低的“脱靶”活性，全身毒性较小，连接子只可被肿瘤细胞内上调表达的溶酶体消化，有助于在肿瘤细胞中释放有效载荷。DXd的细胞毒性是SN-38（SG载荷）、KL610023（SKB264载荷）的10倍，可产生更高的肿瘤细胞杀伤活性。Dato-DXd结构上进一步优化了平均药物抗体比率（DAR），兼顾疗效和安全性。此外，Dato-DXd可通过旁观者效应杀伤邻近肿瘤细胞。
Dato-DXd首个人体试验TROPION-PanTumor01结果令人鼓舞[4]
TROPION-PanTumor01是评估Dato-DXd用于实体瘤的首次人体剂量递增和剂量扩展研究。NSCLC队列结果显示Dato-DXd单药用于经治NSCLC患者时展现出令人鼓舞的活性和可控的安全性，并确定了Dato-DXd的剂量为6 mg/kg，每三周给药一次。
从机制和安全性方面，完整ADC的半衰期长以及游离DXd有效载荷全身暴露量低证明了Dato-DXd连接子在血浆中的高度稳定性。根据半衰期以及可能导致较低的骨髓抑制支持Dato-DXd每三周给药一次。游离DXd有效载荷全身暴露低可解释Dato-DXd血液学毒性和胃肠道毒性较低。最常见的任意级别TEAE（发生率48%~64%）是恶心，≥3级TEAE发生率为0~4%。口腔炎主要为1或2级，血液性毒性轻微，5.6%患者观察到中性粒细胞计数减少，大多数为1~2级。腹泻发生率低，无3级以上腹泻事件发生。6mg/kg 剂量时，ILD发生率低（6%）。
从疗效方面，在扩展剂量阶段，与8mg/kg相比，6 mg/kg显示出更好的耐受性和相当的疗效。客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分别为26%、70%，中位缓解持续时间（DoR）和中位PFS分别为10.5 个月和6.9个月。与二线标准治疗既往历史数据相比，该研究虽纳入了接受多线治疗的患者（50%以上患者接受≥3线治疗，21.7%患者接受≥5线治疗），但Dato-DXd仍表现出更高的疗效和可接受的安全性。既往研究中，化疗的ORR约为3.3%~14%，DCR约为41.3%~53%，中位 DoR不到9.1个月，中位PFS约为2.7~3.0个月。而加入VEGF抑制剂带来的获益有限，ORR≤23%，中位 PFS≤4.5个月，DCR≤64%。
Dato-DXd全方位、多模式、广人群的深度探索
TROPION-Lung05研究（NCT04484142）[5]是一项开放标签、单臂II期研究，评估了Dato-DXd单药用于可靶向驱动基因突变（AGA）患者经初始靶向治疗和含铂化疗后进展的疗效和安全性。研究纳入PS为0或1、既往接受过至少一种AGA靶向疗法（针对EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET14外显子跳跃突变、RET融合）的晚期NSCLC患者，并给予6mg/kg Dato-DXd。主要终点为BICR确认的ORR。次要终点包括BICR评估的DoR、DCR及安全性。
图4 TROPION-Lung05研究设计
ESMO大会日前公布的摘要数据可见，71.5%患者既往接受至少3线治疗。中位随访15.2个月时，确认的ORR为35.8%，DCR为78.8%，中位DoR为7个月。总体显示，Dato-DXd单药在经多线治疗晚期AGA NSCLC患者中显示出有临床意义的活性及持久的缓解。
TROPION-Lung05采用了单臂设计，结果支持Dato-DXd单药在靶向及含铂化疗后晚期AGA NSCLC患者中优异的疗效和可控的安全性。另有多项研究也正在探索Dato-DXd联合疗法的疗效，初步结果令人鼓舞。今年ASCO和WCLC大会上更新和公布了TROPION-Lung02和TROPION-Lung04研究，结果提示，Dato-DXd＋免疫±化疗在一线及后线治疗领域均显示更优疗效和获益。TROPION-Lung02研究[6]显示，Dato-DXd＋帕博利珠单抗±含铂化疗在一线及后线治疗领域均展现出卓越疗效和良好的安全性。两药和三药联合用于晚期NSCLC一线治疗时，ORR分别为50%和57%，DCR均为91%。在所有人群中，两药和三药联合的ORR分别为38%和49%，DCR分别为84%及87%（表1）。
表1 TROPION-Lung02研究疗效分析
TROPION-Lung04研究[7]初步结果显示，Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂在队列2（两药）和队列4（三药）剂量扩展未观察到DLT。在队列2一线治疗患者中，ORR为50.0%，DCR为92.9%。在队列4一线治疗患者中，ORR高达76.9%，DCR为92.3%（表2）。TROPION-Lung02、TROPION-Lung04两项研究结果均显示出了Dato-DXd联合免疫治疗的潜力与安全性，支持了TROP2靶向ADC药物联合免疫检查点抑制剂的合理性，有望为晚期NSCLC提供一种更加强效的治疗新选择，为开展III期临床研究提供了参考。
表2 TROPION-Lung04研究疗效分析
TROPION-Lung01达到PFS主要终点，期待ESMO大会正式研究数据
今年ESMO大会上，ADC药物在肺癌领域的首个III期研究聚焦Dato-DXd，即将正式公布。TROPION-Lung01（NCT04656652）是一项全球、开放标签III期随机对照研究[8]，旨在评估Dato-DXd对比多西他赛用于有或无AGA晚期NSCLC的疗效。无AGA患者既往必须接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1单抗（联合或序贯），AGA（EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET14外显子跳跃突变、RET融合）患者既往需接受过含铂化疗和1-2种已批准靶向疗法。值得关注的是，TROPION-Lung01纳入的这两类人群目前面临着较大未满足需求，一线标准治疗进展后的后线选择、疗效有限，亟需更有效的新型疗法。
图5 TROPION-Lung01研究设计
入组患者按1:1比例随机分配接受6 mg/kg Dato-DXd或多西他赛（75mg/m2）治疗（Q3W）。双重独立主要终点为BICR评估的PFS和OS，次要终点包括ORR、DoR和安全性。日前公布的摘要显示，与多西他赛对照组相比，Dato-DXd单药可显著提高患者PFS（HR=0.75），非鳞NSCLC亚组、AGA NSCLC 亚组PFS获益更为显著。
去年8月，靶向HER2 ADC德曲妥珠单抗在肺癌领域获得HER2突变晚期NSCLC首个适应症，改变了HER2突变患者的治疗格局，为HER2突变晚期NSCLC带来了更多选择。此次，靶向TROP2 ADC——Dato-DXd即将公布首个III期研究，这将为更广泛人群，包括经治AGA和免疫治疗进展非AGA非鳞NSCLC患者的治疗提供强有力临床研究数据，期待详细研究数据的公布，研究结果将为未来临床应用提供更多信息和指引。
[1]Merle G, Friedlaender A, Desai A, Addeo A. Antibody Drug Conjugates in Lung Cancer. Cancer J. 2022 Nov-Dec 01;28(6):429-435. doi: 10.1097/PPO.0000000000000630. PMID: 36383905.
[2]中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 等. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(9):741-762.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220713-00489.
[3] Liu X, Deng J, Yuan Y, et al. Advances in Trop2-targeted therapy: Novel agents and opportunities beyond breast cancer. Pharmacol Ther. 2022 Nov;239:108296. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108296. Epub 2022 Oct 5. Erratum in: Pharmacol Ther. 2023 Mar;243:108336. PMID: 36208791.
[4] Shimizu T, Sands J, Yoh K, et al. First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01. J Clin Oncol. 2023 Jun 16:JCO2300059. doi: 10.1200/JCO.23.00059. Epub ahead of print. PMID: 37327461.
[5]Abstract 1314MO-TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs).2023 ESMO.
[6] Abstract 9004-TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan （Dato-DXd） plus pembrolizumab（pembro） with or without platinum chemotherapy （Pt-CT） in advanced non-small cell lung cancer. Oral Session,2023 ASCO.
[7] Abstract OA05.06-Datopotamab Deruxtecan （Dato-DXd） + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04.2023 WCLC.
[8] LBA12-Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the randomized phase III study TROPION-Lung01.2023 ESMO.
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