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牛晓辉教授：抗肿瘤治疗下骨质丢失的重重危机

2023年10月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

不容忽视——肿瘤治疗相关骨丢失问题^[1]

针对恶性肿瘤的治疗，雄激素剥夺治疗（ADT）或芳香化酶抑制剂（AIS）、卵巢药物去势、化疗药物，放疗，在改善患者的临床预后结果的同时，也会导致骨密度（BMD）降低，导致非肿瘤性骨疼痛、骨萎缩和易于发生骨折。据报道，骨折的发生使随后发生骨折的频率几乎增加一倍，并使生活预后恶化；如根据不同的骨位，ADT可使骨折风险增加2-3倍。

由于癌症治疗后骨丢失及其骨折常表现为难愈合或不愈合，可导致较高的死亡率和致残率，在极端情况下还可能由于骨骼损伤的不可修复而使患者完全丧失活动能力，严重影响患者的生存质量。

危机暗藏——肿瘤治疗相关骨丢失风险因素

内分泌治疗：

绝经后因卵巢功能衰退，雌激素水平逐渐下降，骨丢失已经开始并伴有显微结构的改变。乳腺癌患者的年龄和治疗均会引起骨丢失，如内分泌治疗、化疗、放疗及卵巢切除等都会引起雌激素水平的明显降低，甚至达到绝经后状态，从而造成快速骨丢失。研究^[2]显示，绝经前卵巢抑制联合他莫昔芬骨质疏松发生率为25.2％，骨折发生率为 5.2％；联合 AI骨质疏松发生率为 38.6％，骨折发生率为6.8％；和治疗并行的骨丢失风险不容忽视！

化疗，化疗引起骨量丢失的发生原因主要有以下三点^[3-4]：

1、化疗损伤下丘脑-垂体系统或卵巢本身，引起卵巢功能损害，进而降低体内雌激素水平，引起快速骨质流失.化疗药物对女性性腺影响引起的骨质疏松，将长期影响其生活生存质量。

2、化疗药物对骨细胞的毒性作用，影响成骨细胞的增殖和分化。

3、化疗药物对脏器的影响: a) 损伤肾功能；b) 导致肝功能下降；c) 损伤胃肠功能。

4、对于非性激素依赖型的恶性肿瘤（如肺癌），也存在化疗引起的骨丢失，接受化疗的非小细胞肺癌患者的血钙素水平明显上升，导致甲状旁腺功能增强，激素分泌增多。从而会导致人体骨骼中破骨细胞活性增强，骨吸收加速。

放疗：放疗对治疗区域的骨骼可产生直接影响，导致骨骼萎缩^[5]。

放疗后骨丢失已成为限制临床实施有效治疗剂量和影响患者生存质量及预后的一个重要因素，而且未直接受照区域的骨骼也会出现骨折危险性增加。

不可承受之重

——量变到质变下的肿瘤患者骨折风险

骨量减少、骨显微结构改变的共同结果是骨的力学承载能力下降，骨脆性增加。最初是显微骨折，引起骨痛，显微骨折不断加剧，导致椎体的压缩骨折（这种骨折可以是缓慢发生的）；在其它部位，最常见于髋部和腕部，遇轻微外力，都可发生骨折。这种轻微外力作用下发生的骨折（骨质疏松性骨折），是骨力学强度下降的结果，而骨的力学强度下降，则是由骨量减少到骨显微结构改变这样一种量变到质变的连续过程。

肿瘤患者骨折的严重后果^[6-7]：

1）致残和致死率高：锥体、髋部骨折患者需长期卧床，因此肺部感染、血栓、褥疮等并发症发生率高；患者住院期间死亡率3%-7%，骨折后30天内死亡率3%-10%，1年内死亡率高达34.8%

2）活动能力难恢复：骨折患者还要面临术后活动能力恢复困难的长期考验，严重影响肿瘤患者的生活治疗。

3）再次骨折风险高：即使活动能力基本恢复，骨折患者所面临的再次骨折风险依然存在。

4）住院费用明显增加：肿瘤患者本身存在对抗肿瘤的治疗及康复费用，如果发生骨折后除直接医疗开销外，还会带来多项其他开支，如照料护理费、子女误工费等等。

防范未然好于亡羊补牢

——坚持规范抗骨丢失治疗

1）临床上密切关注骨代谢标志物的临床应用，预测骨丢失和骨折风险^[8]。

2）积极的病因治疗，合理选择抗骨吸收药物治疗。目前抑制破骨细胞活性药物主要两类：双膦酸盐类和地舒单抗。双膦酸盐^[9]结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。地舒单抗^[10]属于新型单抗类生物制剂，作用于破骨细胞前体，从源头上抑制破骨细胞的生成活化。用法更便捷，对肾脏功能没有要求。

导致骨丢失因素非常多、骨丢失的情况和程度也有差异，临床上应该个体化评估肿瘤患者情况，给予不同的治疗方式。如患者在接受内分泌治疗、化疗同时，若曾经诊断为骨质疏松、或接受抗骨质疏松药物治疗时发生脆性骨折或骨代谢产物持续异常，骨量持续下降；或伴随糖皮质激素治疗等，都属于极高骨折风险，这类患者往往需要采取更积极的抗骨吸收治疗。地舒单抗有60mg和120mg两个规格，可以根据骨丢失情况合理选择，治疗目的是有效控制骨丢失，避免量变转化为质变，最终导致骨折，危及生命。

《骨骼保护中国肿瘤整合诊治技术指南》(CACA)指出：在“化疗药物导致的骨损伤预防和治疗中”，可参考“骨转移癌骨损伤治疗及康复”，即地舒单抗120mg是可以选择的方案之一^[11]。

3）多学科协同管理；根据患者个体化情况，借力内外科、骨科、影像科、病理科支持。

4）日常注意：1. 均衡饮食。 2. 适量运动。3. 避免烟酒。4. 定期体检

最后，随着医学科学、药品研发的飞速发展，肿瘤患者拥有了更长的生存及更好的生活；对于肿瘤患者相关骨丢失问题，需要更加重视骨丢失从量变到质变后对肿瘤患者的深刻影响。早期预防以保持骨健康，合理科学的给予抗骨吸收药物，以减少相关骨丢失及其骨折风险。从而给予患者全生命周期的全方位骨健康管理。

牛晓辉

教授主任医师

北京积水潭医院骨与软组织肿瘤诊疗研究中心主任
主任医师，教授、博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会副主任委员
中国抗癌协会（CACA）理事
中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会前任主任委员
中国医师协会肿瘤多学科肿瘤诊疗专业委员会常务委员
中国医师协会骨科分会骨肿瘤专业组副组长
中华医学会骨科分会骨肿瘤专业组副组长
北京医学会骨科分会骨肿瘤学组组长
国际保肢协会（ISOLS）中国区唯一Board Member
亚太骨与软组织肿瘤学会（APMSTS）常务理事
东亚骨与软组织肿瘤协作组（EAMOG）前主席、常务理事
《中国骨与关节杂志》副总编辑
担任34家SCI期刊审稿专家
以第一作者或通讯作者发表论文262篇，其中SCI文章44篇

参考文献

[1]. 《癌症治疗所致骨丢失（CTIBL）管理手册》(日本骨代谢学会（JSBMR ） Journal of Bone and Mineral Metabolism)
[2]. ] Pagani O,Regan M M,Walley B A,et al. Adjuvant Exemestane with Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer[J]. New England Journal of Medicine,2014,37
[3]. Davide M,et al. t. Endocrinol. 11:572388.(doi: 10.3389/fendo.2020.572388)
[4]. Lauren Johnson,et al. American Society for Reproductive Medicine.2016.08.041
[5]. WangK, Tepper JE. Radiation therapy-associated toxicity: Etiology, management, and prevention. CA Cancer J Clin. 2021 Sep;71(5):437-454.
[6]. 中华护理学会骨科护理专业委员会.老年髋部骨折综合管理与二次骨折预防的专家共识.中华创伤骨科杂志,2020,22(06):461-469.
[7].Fragility Fracture Network (FFN) Rehabilitation Research Special Interest Group. A critical review of the long-term disability outcomes following hip fracture. BMC Geriatr. 2016 Sep 2;16(1):158.
[8]. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2017，10(5):413-444.
[9]. Roelofs AJ, Thompson K, Gordon S, Rogers MJ. Clin Cancer Res.2006;12(20 Suppl):6222s-6230s..
[10]. Thomas D, Henshaw R, Skubitz K, et al. Lancet Oncol, 2010;11:275–80.
[11]. 《骨骼保护中国肿瘤整合诊治技术指南》(CACA)2023

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS