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ESMO 2023中国之声 | 对话张小田教授：RESOLVE试验优化局部晚期胃癌治疗模式，多项研究持续推动消化道肿瘤研究发展

2023年10月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年欧洲内科学肿瘤学会（ESMO）已于欧洲中部夏令时间10月20日在西班牙马德里拉开序幕。RESOLVE研究作为我国开展的一项局部进展期胃癌（LAGC）多中心大型研究，在2019年ESMO被列为突破性进展报告。其结果证实LAGC术前新辅助化疗能为外科治疗提供根治机会，改写了我国LAGC治疗模式。本次RESOLVE研究最新分析结果，再度荣登ESMO口头报告。【肿瘤资讯】特邀张小田教授深度解读RESOLVE研究最新数据并分享大会上消化道肿瘤中亮点研究。

专家简介

张小田

教授，主任医师，博士生导师

北京大学肿瘤医院副院长
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤胃癌专业委员会常务委员
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会秘书长
北京癌症防治学会胃癌防治专家委员会主任委员

解答术前or术后化疗，RESOLVE试验设计直击临床痛点

既往在东西方学者间存在一个颇具争议的话题，对于可切除局部晚期胃癌患者应行术前化疗还是术后化疗？为解答这一临床问题，我们设计了RESOLVE研究以期得到答案。首先是筛选患者，回顾13年前尽管当时并无多种生物标志物指导，我们倾向于临床分期较晚的T4aN+或者T4bN1的患者最可能通过术前新辅助治疗，达成肿瘤降期从而实现R0切除率的提高，同时也可减少远处转移以提升病理完全缓解（pCR）率，最终实现远期生存改善。

其次是研究终点设定，研究旨在评估D2根治术后CapOx或SOX辅助化疗和围手术期SOX的疗效与安全性，同时证明SOX围术期治疗对比CapOx辅助化疗的优效性及SOX对比CapOx辅助化疗的非劣效性。本研究双终点设计，充分体现了我们希望该研究结果能回答先手术还是先化疗的这一临床问题，同时希望能在特定人群中实现最大生存受益，最后则期待该研究结果可有效扩大辅助治疗选择。

RESOLVE研究最终结果于2019 ESMO 大会上报道，并在2021年于The Lancet Oncology发表。本研究达主要终点，与CapOx辅助组（51.1%）相比， SOX围术期组（59.4%）的3年无病生存（DFS）率显著提高（HR=0.77，95%CI 0.61-0.97, P=0.027），围手术期SOX与辅助CapOX相比，3年DFS提高了8%且生存复发风险下降了23%。而CapOx辅助组（51.1%）与SOX辅助组（56.5%）相比3年DFS率相当（HR=0.86，95%CI=0.68-1.07, P=0.170），满足非劣效性条件。此外，SOX围术期组pCR率达到5.5%。

RESOLVE研究开启了国内围手术期化疗临床研究的先河，不仅激发了临床研究者对该临床问题的深入探讨，同时还推动了我国胃癌围手术期综合治疗中多学科协作模式的发展。在过去十三年中，该研究不断提升着患者和医生对新辅助化疗的接受度程度，为围手术期综合治疗的研究提供了重要基础。

RESOLVE研究，改写我国局部晚期胃癌围手术期治疗模式

RESOLVE研究自发布以来受到全球关注，其结果被写入了7项国际和国内指南，包括日本胃癌指南、我国CSCO指南以及CACA整合诊治指南。这一系列指南对该研究的引用，体现了其对研究中围手术期治疗模式的认可，同时引发更多新的思路如治疗策略优化、精准治疗评估以及围术期新药物应用。相信针对局部进展期胃癌围术期治疗的RESOLVE系列研究数据的相继发布，可助推该研究及治疗方案进一步走向国际，让全世界不仅认可我国医生手术技术上的卓越表现，更肯定我国学者在临床研究方面的成果。

在本次ESMO大会中，更新了RESOLVE研究的5年生存率数据。围术期SOX相较于CapOx辅助治疗可改善5年生存率（60.0% vs. 52.1%; HR =0.79 95%CI[0.62-1.00]；P=0.049）。在改善长期生存方面，术后SOX不劣于CapOx辅助治疗（61.0% vs. 52.1%；HR 0.77，95%CI[0.61-0.98]；P=0.033）。此外，SOX围术期组的5年DFS率为53.2%，CapOx辅助组5年DFS率为45.8%（HR 0.79，95%CI 0.63-0.98；P=0.034），且在改善DFS率方面，术后SOX不劣于CapOx辅助治疗（50.8% vs. 45.8%；HR 0.86，95%CI[0.69-1.06]；P=0.164）。本次RESOLVE研究最新数据提示，与CapOx辅助治疗相比，接受D2胃切除术的G/GOJ腺癌患者围手术期接受SOX治疗可提高长期生存率，且SOX辅助治疗不劣于CapOx。

GEMSTONE-303研究，晚期胃癌免疫治疗为围术期研究带来优化思路

大多胃癌患者在确诊时已经进入晚期，通常无法进行手术切除，且整体预后较差。GEMSTONE-303研究针对晚期胃癌患者免疫治疗进行探索，研究纳入了PD-L1 CPS≥5%的不可切除的胃或胃食管结合部（G/GEJ）肿瘤患者，将PD-L1 CPS(5-9%或≥10%)和ECOG PS评分(0 或1)作为分层因素，并以PFS（无进展生存期）及OS（总生存期）为主要终点。研究结果显示，在PD-L1 CPS≥5%患者接受舒格利单抗联合化疗治疗后，mOS提升了3个月，同时mPFS提升了1.6个月，客观缓解率提升了16%，DOR（持续缓解时间）提升至2.2个月。尤其值得注意的是，在PD-L1 CPS≥10%的患者中，OS额外获益可达5个月。

GEMSTONE-303是首个将PD-L1单抗纳入晚期胃癌免疫一线治疗探索的研究，也是该类研究中首个将PD-L1 CPS阳性患者纳入为研究对象的临床试验，且同时实现了双终点达成。该研究结果中，两组OS生存曲线早期持续分离提示接受PD-L1单抗患者存在早期生存获益。基于GEMSTONE-303研究的阳性结果，该理念也应引入到中国的胃癌围手术期治疗中，我们团队中正进行的PD-1单抗围术期研究，不仅优化了入组标准，还优化了术后治疗策略，希望能够从RESOLVE研究中基于临床分期筛选患者，逐步进展至通过生物标志物实现精准的药物治疗。期待未来实现治疗关口前移，甚至部分患者可实现手术豁免或者接受Watch and Wait的治疗模式。

消化肿瘤领域多项研究成果亮相ESMO，未来机遇与挑战并存

在今年的ESMO大会上，消化肿瘤领域的研究成果众多。KEYNOTE 811研究、KEYNOTE 585研究、MATTERHORN研究以及SANO研究于口头报告专场（Proffered Paper Session）中亮相。此外，在Mini口头报告（Mini Oral Session）中，除RESOLVE研究外，还包括DRAGON-IV研究、RATIONALE-305最终结果分析等重要内容公布。简而言之，本次值得关注的研究主可分为：围手术期和晚期治疗，或者生物标志物指导和无标志物指导的治疗。整体看来，上消化道肿瘤治疗仍旧面临着复杂的临床问题，首要的难题是如何优化疗效。例如，尽管KEYNOTE 811研究中HER-2阳性胃癌患者接受靶免联合治疗后，其肿瘤退缩率高，但却并未转化为全人群的生存受益。因此，对于HER-2阳性胃癌的免疫微环境、与PDL-1表达的相关性、靶免化治疗前后的动态改变均需要未来给予更多关注。

在KEYNOTE 585研究、MATTERHORN研究中，联合治疗在提升pCR率方面取得了一定成效。但KEYNOTE 585研究并未达成无事件生存（EFS）和OS延长，且对照组pCR率极低。因此，对于胃癌围手术期是否加入免疫治疗，不能简单一概而论，目前尚无证据显示pCR率提高能转化为EFS数据的延长。因此，对于上述两项研究数据应当谨慎解读。

我们团队基于RESOLVE研究后续开展的针对HER-2阳性胃癌患者应用曲妥珠单抗+PD-L1单抗+CapOx的研究将于接下来的ASCO GI公布。此外，团队探索了斯鲁利单抗联合SOX新辅助治疗PD-L1 CPS≥5%患者，希望明年能够公布pCR数据。对于RESOLVE-2研究，希望在通过临床特征筛选患者的基础上增加更多生物标志物，从而更好地指导胃癌新辅助免疫治疗。在消化肿瘤领域中，其他研究优化方向亦是如此，如优化患者人群、克服异质性、深度分析阴性结果、关注PD-L1表达阴性患者获益等。希望上述研究结果的公布将进一步推动新的临床研究开展，最终更好地回答临床中仍存在的难题。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-QTT