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【2023 ESMO】 雷瑞霖教授:CircIGF1R_0001可作为筛选铂耐药复发卵巢癌PARPi获益人群的标志物

2023年10月20日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂的应用,大幅改善了新诊断晚期卵巢癌和铂敏感复发性卵巢癌的预后。但铂耐药复发性卵巢癌(PROC)仍存在较大未满足的治疗需求。为更好的提高PROC人群的预后,研究者做了诸多探索。


在2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会,来自中山大学孙逸仙纪念医院雷瑞霖教授团队公布的一项研究显示,CircIGF1R_0001 可促进 PARP1 与 DNA 损伤位点结合,介导铂耐药复发卵巢癌对PARP 抑制剂的敏感性(摘要号:1O)。

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研究背景

临床研究表明,部分铂耐药复发卵巢癌患者对PARP抑制剂敏感,这可能与PARP1 ADP-核糖化(PARylation)活性增加相关,但具体机制尚不明确。

研究方法

通过二代测序、实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR) 和彗星实验筛选、鉴定出促进上皮性卵巢癌(EOC)铂耐药的关键功能性circRNA。采用RNA免疫沉淀(RIP)、RNA Pull-down、激光微束照射和荧光定植等实验鉴定与目标circRNA相互作用的蛋白质和结构域。通过染色质提取分离和生物素标记 DNA pulled down检测 PARP1 在 DNA 损伤位点的募集和捕获。

研究结果

circIGF1R_0001在部分铂耐药组织和细胞系中高表达,circIGF1R_0001过表达可促进卵巢癌细胞DNA修复和铂耐药。

circIGF1R_0001 与PARP1 DNA 结合结构域结合,一同募集到 DNA 损伤位点。沉默circIGF1R_0001可显著降低PARP1的PARylation,减少PARP1在DNA损伤位点的募集,并抑制DNA liag3下游激活。

此外,circIGF1R_0001过表达的EOC患者和铂耐药细胞系对PARP抑制剂更敏感;沉默circIGF1R_0001会增加对PARPi的耐药性,同时减弱PARP1的DNA捕获。

研究结论

  1. circIGF1R_0001过表达可促进铂耐药,但同时也促进卵巢癌对PARPi的敏感性。


  2. circIGF1R_0001可调节、结合PARP1,促进其PARylation、增加其向DNA损伤位点的募集,从而增强碱基切除修复途径。重要的是,circIGF1R_0001 还增强了 PARPi 对 PARP1 的 DNA 捕获。


  3. circIGF1R_0001可作为卵巢癌铂耐药的潜在生物标志物,以及筛选铂耐药后获益于PARPi的人群标志物。



责任编辑:肿瘤资讯-Elva
排版编辑:肿瘤资讯-Elva



               
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