由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主办的2023 ESMO年会将于当地时间2023年10月20-24日在西班牙马德里举行。ESMO大会是肿瘤领域久负盛名的学术会议，每年来自世界各地的顶级学者和专家将共同探讨肿瘤领域最新进展。日前，ESMO官网已公布摘要标题，非小细胞肺癌（NSCLC）领域将公布多项重磅研究进展，抗体偶联药物（ADC）被认为是非常有潜力的新型疗法。今年7月3日，阿斯利康和第一三共联合宣布，Dato-DXd（DS-1062）首个III期研究TROPION-Lung01达到主要生存期（PFS）终点。TROPION-Lung01是一项III期随机对照研究，旨在评估Dato-DXd对比多西他赛用于有或无驱动基因突变经治晚期NSCLC的疗效。驱动基因阴性患者既往必须接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1单抗（联合或序贯），驱动基因突变（AGA）（含EGFR突变及其他有可及靶向疗法的基因突变）患者既往需接受过含铂化疗和1-2种已批准靶向疗法。值得关注的是，ADC肺癌领域首个III期研究TROPION-Lung01入选LBA和主席大会专场，研究结果（LBA12）将于西班牙当地时间10月23日下午16:42-16:54公布，敬请期待。ESMO大会即将召开，【肿瘤资讯】整理Dato-DXd相关研究进展，以飨读者。
需求未满，经治NSCLC后线治疗策略有限
驱动基因阴性晚期NSCLC后线治疗有待突破
在过去约5年时间里，我们陆续见证了NSCLC一线治疗的变革，免疫治疗引入肺癌一线明显改善了晚期NSCLC患者的长期生存。然而，大部分患者最终会经历疾病进展并需要接受进一步的治疗，对于驱动基因阴性晚期NSCLC患者，一线标准免疫＋化疗治疗进展后，标准治疗选择包括化疗或联合抗血管生成药物。既往研究显示，二线多西他赛可达到7.1%~24%的客观缓解率（ORR）和约7个月的总生存期（OS）获益[1]。REVEL研究显示，多西他赛＋雷莫西尤单抗的PFS和OS分别为4.5个月和10.5个月[2]。总体看来，化疗或联合方案的疗效仍较为有限，此外大部分相关临床研究是在免疫治疗进入临床实践之前开展的，而指导当前临床实践的多数研究证据主要是非随机对照研究和真实世界研究。
多项研究探索了多种治疗模式，包括免疫检查点抑制剂（ICI）单药、ICI＋抗血管生成药物、双免联合、双抗类药物在一线免疫治疗进展患者中的有效性，但探索之路充满荆棘，多种联合模式疗效不佳。数项备受关注临床试验以失败告终，例如LEAP-008研究未达到OS、PFS双终点。SAPPHIRE未能显示免疫联合治疗可改善患者OS而导致研究中止，CONTACT-01研究未能证实免疫联合治疗组疗效优于多西他赛单药。
驱动基因阳性晚期NSCLC后线治疗未见较大突破
EGFR敏感突变是最常见驱动基因突变类型，目前一线标准治疗方案是EGFR-TKI，对于EGFR-TKI治疗进展有明确耐药机制患者，例如T790M突变患者可选择靶向疗法。而对于T790M阴性患者，化疗用于二线或后线治疗的疗效令人失望，PFS约4个月[3]。免疫治疗虽在无驱动基因患者中取得明显获益，但在EGFR-TKI治疗失败患者中，其疗效并不优于化疗。因此，对于此类患者，迫切需要新型治疗策略。免疫联合策略在EGFR-TKI治疗进展患者中有喜有忧，多项临床试验折戟沉沙，例如CheckMate 722、KEYNOTE-789等研究，而四药联合的ORIENT-31研究虽然在EGFR-TKI治疗失败患者中取得PFS获益，但OS无明显获益，目前CSCO指南将信迪利单抗+化疗+贝伐珠单抗作为EGFR敏感突变耐药后治疗的III级推荐[4]。
希望之光，TROP2-ADC在NSCLC后线治疗领域极有潜力
在驱动基因阴性/阳性患者后线治疗缺乏更有效疗法的情况下，针对新型靶点的疗法被认为更有潜力和希望。滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种在不同类型癌种中过表达的糖蛋白，TROP2在实体瘤中广泛表达，其在NSCLC中高表达，与预后差相关，TROP2分别在高达64%的腺癌和75%的鳞癌中高表达[5]，这使其成为ADC可结合的极有潜力的靶标，目前已被开发作为载荷拓扑异构酶抑制剂ADC的新型靶点。
戈沙妥珠单抗是首个靶向TROP2的ADC类药物，由靶向TROP2人源化IgG1单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂伊立替康活性代谢产物SN-38偶联而成。一项I期临床试验显示戈沙妥珠单抗在既往接受过三线治疗的NSCLC 患者中ORR为19%，在意向治疗人群的ORR为17%（其中30%患者既往接受过一种以上免疫疗法），中位PFS和OS分别为5.2个月和9.5个月[6]。目前正在进行戈沙妥珠单抗对比多西他赛的III期研究。
而在肺癌领域，Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd/DS-1062）是目前发展最快最有潜力的TROP2 ADC，目前已取得了令人瞩目的诸多进展。Dato-DXd是由靶向TROP2人源化IgG1单克隆抗体通过四肽连接子与新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（exatecan衍生物，DXd）偶联而成，DXd是一种具有比SN-38抗癌活性高10倍的细胞毒性剂。此外，Dato-DXd结构上优化了平均药物抗体比率（DAR）为4，兼顾疗效和安全性。Dato-DXd血液循环稳定，其特有的连接子在血浆中高度稳定，能被肿瘤细胞内上调表达的溶酶体选择性剪切，可精准的将细胞毒药物递送至肿瘤细胞内，为有效载荷提供更好的药物动力学特征。
TROPION-PanTumor01是关于Dato-DXd的首次人体剂量递增和剂量扩展研究。近日，JCO杂志公布最新结果[7]。该研究纳入复发/难治性晚期NSCLC患者，不筛选TROP2表达人群。入组患者每周期的第1天接受Dato-DXd（Q3W）。剂量递增部分旨在确定Dato-DXd 0.27-10mg/kg的最大耐受剂量 (MTD) ，剂量扩增队列旨在确定4、6 或8 mg/kg Dato-DXd的疗效和安全性。结果显示，8mg/kg Dato-DXd与较高的治疗中断率、剂量减少率和ILD相关，口腔炎及其他治疗期间不良事件（TEAE）发生率更高。相比之下，6mg/kg Dato-DXd显示出可耐受的安全性，且较好的疗效。6mg/kg Dato-DXd的ORR、疾病控制率（DCR）分别为26%和70%，中位缓解持续时间（DoR）为10.5个月，中位PFS和中位OS分别为6.9个月和11.4个月（表1）。
表1 疗效分析
值得指出的是，Dato-DXd在经多线治疗的晚期NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。基线特征显示，入组患者既往接受了多线治疗，50%以上患者既往接受过3线及以上的治疗。21.7%患者接受了5线及以上治疗，70%以上患者既往接受过免疫治疗（表2）。
表2 基线特征
尽管如此，Dato-DXd仍展现出优异的疗效和可接受的安全性。总体上，Dato-DXd在经过多线治疗晚期NSCLC患者中展现出可控的安全性、持久的缓解和有希望的抗肿瘤活性，有望成为晚期NSCLC后线治疗新选择。
此外，Dato-DXd单药在伴AGA的NSCLC患者中也展现出初步抗肿瘤活性，值得关注。在经过多线治疗并伴有AGA的NSCLC患者中，观察到了Dato-DXd令人鼓舞的抗肿瘤疗效，ORR达35%，中位DoR达9.5个月（表3），与NSCLC总体人群结果保持一致。值得注意的是，与其他TROP2 ADC AGA组仅入组EGFR突变患者不同，TROPION-PanTumor01研究基线入组人群中纳入包括EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、RET融合、ROS1融合、RET融合的驱动基因变异患者，这提示Dato-DXd单药在不同AGA人群患者中均显示较好疗效[8，9]。总体而言，Dato-DXd在经多线治疗且伴有不同AGA患者中均展现良好的抗肿瘤疗效，今年ESMO大会上TROPION-Lung05研究也将公布相关研究数据。
表3 疗效分析
图1 Dato-DXd在不同AGA患者中均有疗效
Dato-DXd联合策略在NSCLC多领域的探索结果令人鼓舞
Dato-DXd因毒性更低，为联合其他疗法提供了更多机会。研究显示，拓扑异构酶抑制剂包括DXd可通过释放肿瘤抗原增加免疫疗法敏感性。此外Dato-DXd联合检查点抑制剂检查点和铂类化疗，同样会产生协同抗肿瘤作用。因此，高效低毒Dato-DXd与免疫治疗的联用±化疗有望进一步提升患者获益。今年ASCO大会上，TROPION-Lung02研究显示，Dato-DXd＋PD-1单抗帕博利珠单抗±含铂化疗显示在一线及后线治疗领域均展现出卓越的疗效和良好的安全性。两药和三药联合用于晚期NSCLC一线治疗时，ORR分别达到50%和57%，DCR均为91%。在所有人群中，两药和三药联合的ORR分别达到38%和49%，DCR分别达到84%及87%[10]。
TROPION-Lung04是一项Ib期、多中心、开放标签、剂量递增/确认和扩展研究，旨在探索Dato-DXd+PD-L1单抗度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期/转移性NSCLC的疗效和安全性。今年WCLC大会上，TROPION-Lung04研究首次公布中期分析结果[11]。结果显示，队列1（n=5）、队列2（n=19）和队列4（n=14）共38例患者可评估疗效。队列2（双药）和队列4（三药）剂量扩展未观察到DLT。在队列2一线治疗患者中，ORR为50.0%，DCR为92.9%。在队列4一线治疗患者中，ORR高达76.9%，DCR为92.3%。总体上，Dato-DXd联合PD-1/PD-L1单抗均展现出可耐受的安全性和优异的疗效及一线获益的可能性，有望进一步改善治疗现状。
基于Dato-DXd联合疗法的初步良好结果，目前已有多项大型III期临床研究正在开展中，以期进一步评估Dato-DXd联合策略在后线或一线治疗领域的应用价值，包括TROPION-Lung01、TROPION-Lung08、TROPION-Lung07、AVANZAR等研究。TROPION-Lung01备受临床医生关注，其一，该研究是ADC肺癌领域的首个III期研究；其二，该研究同时纳入经免疫治疗进展和AGA人群经靶向治疗进展的患者；其三，AGA人群包括EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、METex14或RET变异等多种驱动基因突变患者，这与其他TROP2 ADC不同，例如SKB264 III期研究的AGA人群仅纳入EGFR突变患者。此次TROPION-Lung01入选即将召开ESMO大会LBA，即将亮相主席大会专场。此前，阿斯利康和第一三共已联合宣布，III期TROPION-Lung01达到其PFS主要终点，期待本次ESMO大会上研究结果的正式公布。
总结
靶向疗法和免疫疗法极大变革了晚期NSCLC的治疗格局，尤其在一线治疗领域分别成为驱动基因阳性和阴性患者治疗方案的中流砥柱，而一线治疗耐药后的治疗选择仍有限，亟需新型疗法填补空白。ADC巧妙结合了靶向疗法与细胞毒药物的精准与高效，为抗肿瘤治疗带来了焕然一新的创新疗法。经结构优化的Dato-DXd具有更好的安全性和更佳的疗效，在其首个人体试验中，Dato-DXd在经多线治疗、经免疫治疗进展、以及伴不同AGA晚期NSCLC患者中均展现出不凡的疗效和可耐受的安全性，因此更进一步的研究结果非常值得期待。今年ESMO大会即将召开，Dato-DXd首个大型III期研究结果即将重磅公布，作为肺癌领域第一个公布III期临床结果的ADC药物，让我们拭目以待最新结果的公布，期待TROP2为晚期NSCLC后线治疗带来新曙光和新希望。
[1]Shepherd F.A., Dancey J., Ramlau R., et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2000;18（10）:2095–2103.
[2]Garon E.B., Ciuleanu T.E., Arrieta O., et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy （REVEL）: a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet. 2014;384（9944）:665–673.
[3]Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373（17）:1627-39. doi: 10.1056/NEJMoa1507643. Epub 2015 Sep 27. PMID: 26412456; PMCID: PMC5705936.
[4]中国临床肿瘤学会(CSCO)指南工作委员会，CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2023.
[5]Liu X, Deng J, Yuan Y, et al. Advances in Trop2-targeted therapy: Novel agents and opportunities beyond breast cancer. Pharmacol Ther. 2022 Nov;239:108296. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108296.
[6]Heist RS, Guarino MJ, Masters G, et al. Therapy of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 Drug Conjugate, Sacituzumab Govitecan. J Clin Oncol. 2017 Aug 20;35(24):2790-2797. doi: 10.1200/JCO.2016.72.1894. Epub 2017 May 26. PMID: 28548889.
[7]Shimizu T, Sands J, Yoh K, et al. First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01. J Clin Oncol. 2023 Jun 16:JCO2300059. doi: 10.1200/JCO.23.00059. Epub ahead of print. PMID: 37327461.
[8]Garon EB, et al. WCLC 2021. Abstract MA03.02.
[9]WCLC 2021. Abstract P47.05.
[10]Yasushi Goto et al. 2023 ASCO. Abstract 9004.
[11]OA05.06-Datopotamab Deruxtecan （Dato-DXd） + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04.2023WCLC.
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