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【查房报道】罕见靶点大查房：MET靶向治疗研究及治疗新进展

2023年10月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年10月8日，江苏省整合医学研究会肺癌专委会、东部肿瘤罕见突变联盟主办的“罕见靶点大查房第八期 MET靶向治疗专场”在云端圆满落下帷幕。此次会议旨在传递MET靶向治疗研究及治疗新进展，促进肺癌学术交流。

此次会议由江苏省肿瘤医院冯继锋教授与上海市肺科医院周彩存教授作为大会主席；江苏省肿瘤医院沈波教授、复旦大学附属中山医院胡洁教授担任执行主席；江南大学附属医院茆勇教授和沈波教授、胡洁教授共同主持了此次会议；江苏省人民医院郭人花教授、河北大学附属医院李小芳教授、中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授及东南大学附属中大医院侍方方教授作为特邀讲者；东南大学附属中大医院韩淑华教授、江南大学附属医院杭晓声教授、中国科学院大学附属肿瘤医院洪卫教授、江苏省肿瘤医院彭伟教授、河北大学附属医院商琰红教授、上海市肺科医院吴凤英教授、浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授及青岛大学附属青岛市中心医院张小涛教授担任讨论嘉宾，深入探讨了MET靶向治疗研究及治疗新进展。

序曲：东部罕见突变联盟简介

会议伊始，沈波教授介绍了东部罕见突变联盟成立的初衷和目的。东部罕见突变联盟于2022年1月22日成立，是由江苏省肿瘤医院牵头立足东部、辐射全国，逐渐打造一个学术交流平台和患者登记平台，宗旨是聚焦罕见基因突变诊疗，传递肿瘤罕见突变前沿资讯，为广大临床医生和科研人员提供专业性、教育性、实战性和转化性的学术交流平台。

联盟自成立以来，在具体工作方面已经取得了一定的成果：创建了两个自媒体平台——东部肿瘤罕见突变联盟、肿瘤罕见突变资讯，旨在传递相关学术进展、会议信息、学术活动等内容，同时还规划了系列学术活动——“罕见突变靶点大查房”、“罕见突变靶点学术研讨会”“罕见靶点病例征集（数据库建立）”。

主席寄语

冯继锋教授在致辞中提到，近年来随着科技的进步，肿瘤临床工作者对于某些肿瘤中罕见靶点突变的重要性以及个体化治疗的潜力了解逐渐深入。罕见突变联盟成立以来，开展“罕见靶点大查房”和学术研讨会对于推动医学科学的进步至关重要。

周彩存教授表示，近年来肺癌精准治疗领域进展较多，越来越多突变率较低的肺癌罕见靶点进入人们的视野，但仍面临诸多困境，首先，人民对于罕见靶点的重视程度依然不足，临床漏检率较高；其次，罕见靶点突变形式多样，临床检测和判断也存在较大挑战。此外，由于临床数据有限，亟待更多高质量的学术交流会集思广益，提升临床医生的认知、诊疗水平，相信线上与会同仁定能从本期查房受益良多。

第一篇章：大咖视角

第一篇章大咖视角，由胡洁教授主持。

1. MET靶点疑难优秀病例汇报一
大会讲者：李小芳教授

病例概要：
患者为76岁女性，既往陈旧性肺结核病史30年，已治愈；高血压2级病史15年。2020年9月因咳嗽1月首次入院。基因检测提示为MET基因14号外显子剪切突变丰度：10.03%；MDM2基因拷贝数：3.2。该患者初步诊断：右肺上叶肺癌：腺癌、cT4N1-2M0 IIIA-IIIB期、右肺门淋巴结转移、纵隔淋巴结转移？右肺中叶转移、MET14外显子跳跃突变。患者于2020年9月开始入组临床研究口服谷美替尼300mg 1次/日，治疗2个月后出现PR。同时修订诊断，cT4N1-2M0 IIIA-IIIB期改为IIIA期cT4N1-2M0，确定出现纵隔淋巴结转移，同时并无右肺中叶转移。后续针对此患者最佳的治疗考虑靶向联合胸部放疗，但临床研究中不允许针对靶病灶行放疗，继续口服靶向药物谷美替尼。患者也在之后至2021年6月持续PR，直到2022年9月，患者出现PD。随后患者家属拒绝放化疗，自行口服中药3月余，病情发生进展。此时患者二次入组临床研究进行MCLA-129治疗，患者经治疗出现SD，且一直维持到2023年6月。
基于这个病例，引发了以下思考：（1）驱动基因阳性局部晚期NSCLC最佳治疗模式？放疗介入的时机？（2）MET-TKI耐药机制？

讨论与点评

讨论嘉宾：韩淑华教授、商琰红教授
大咖点评：周彩存教授

韩淑华教授提出，MET14外显子跳跃突变比较少见，仅占3-4%，MET跳跃与EGFR耐药不同，MET突变耐药后MET彻底消失，出现MDM2扩增、PDL1其他基因表达。该患者非常幸运加入了两组临床研究，均明显获益。由此可见，EGFR和新MET双抗用于EGFR耐药和MET突变耐药后治疗均可获益，期待其早日进入临床，造福患者。

商琰红教授表示，从一些回顾性研究分析可以看到，放疗联合TKI治疗可以给患者带来客观缓解、PFS方面的最大获益。抛开患者入组临床研究，放疗应何时介入，这一问题值得深入研究。此外，针对MET14外显子跳跃突变，临床上已有一些药物取得了一线治疗的数据，但都是基于II期临床研究结果，甚至获得了近70%客观缓解率，但II期结果能否在III期临床研究中验证，仍需更大样本临床研究。最后，MET14号外显子跳跃突变常见的突变位点分布区域较广，且突变形式多样，临床检测和判断也存在较大的挑战。

周彩存教授在点评中回应了III期罕见靶点突变患者进行局部治疗和同步放化疗后的联合治疗模式讨论。他认为，针对这个患者，有两种治疗模式可供选择：（1）适用MET抑制剂后观察肿瘤反应，再决定是否需跟进放疗或手术治疗；（2）把肿瘤病灶通过局部消融治疗，然后再跟进放疗。目前暂无法确定两种模式哪个更有优势，只能期待未来有更多临床数据验证、讨论、形成治疗标准。

2. III期ALK+NSCLC新辅色瑞替尼病理分享
大会讲者：侍方方教授

病例概要：
患者为34岁男性，无既往史，2020年11月因“体检发现右肺占位1天”入院。基线胸部CT平扫提示：右肺上叶前段有最大径约51mm肿块，纵隔内气管旁见肿大淋巴结。PET-CT提示，右肺上叶前段肿块及纵隔内气管旁有不同程度的糖代谢摄取。经皮肺肿物穿刺活检，临床诊断为右肺上叶低分化腺癌（IIIB期，T3N2M0）PS1。经过MDT讨论后决定对患者施行新辅助治疗降期后再行手术；同时，利用肺穿刺肿瘤组织进行NGS检测，发现EML-4-ALK融合。随后患者进行了新辅助化疗（培美曲赛+卡铂，21天/周期）1周期，患者治疗后复查CT，显示右肺上叶病灶及纵隔淋巴结未见明显变化。结合基因检测结果调整了新辅助治疗方案，改用色瑞替尼450mg/日，服药2月后，疗效评估提示疾病PR。随后在2021年3月份，在色瑞替尼停药7天后，行单孔胸腔镜下右肺上叶切除+区域淋巴结清扫术，术后病理结果达到MPR，术后诊断为右肺上叶腺鳞癌（IIIB期，ypT1cN2M0）PS1。术后再次进行NGS检测，仍然检测出ALK融合，但丰度明显下降。术后1周，患者继续口服色瑞替尼，450mg/日。
侍方方教授分享了该病例的治疗体会，首先，ALK抑制剂能显著改善晚期ALK融合NSCLC患者预后，但作为新辅助治疗策略缺乏大规模临床研究证据；其次，ctDNA液体活检具有无创、取样方便、患者依从性好等优势，在难以获得肿瘤组织时的新辅助治疗及术后辅助治疗中发挥了重要价值；再者，术后通过ctDNA动态监测，及时评估治疗疗效并监测疾病复发情况，对提高治疗效果有较高的价值和意义。

讨论与点评
讨论嘉宾：洪卫教授、吴凤英教授
大咖视角：周彩存教授

洪卫教授提出了自己的疑问，该患者对于化疗本身获益不佳，在这种情况下，辅助TKI治疗是否2年已足够，参照晚期患者治疗模式，个人倾向于时间仍可延长，可达到35个月左右。

赵欣教授提到，针对新辅助治疗，我们重点关注病理的完全缓解率。而对于靶向治疗，是否同样可达到PCR值得关注；其次，对于这个病例，靶向治疗后，癌细胞在病灶退缩明显，但仍存在于淋巴结，也即对于新辅助靶向治疗，淋巴结降期永远赶不上病灶降期。而ALK阳性患者最大的影像学特点即淋巴结转移较多，因此，对于ALK阳性患者，新辅助治疗的地位如何，有待更多数据和讨论。

周彩存教授针对该病例整个治疗环节逐个进行了详细分析，并给予了推荐或思考方向。其中，针对联合放疗，他提到，既然未达到PCR,在使用ALK抑制剂时，能否加入放疗？临床实际决策时仍应与患者充分沟通，分析利弊，虽然无法向患者提供充足的证据，但依然有望让患者获益。

第二篇章：前沿速递

第二篇章前沿速递，由茆勇教授主持。

1. MET靶点诊疗新进展
大会讲者：刘雨桃教授

刘雨桃教授指出，MET 14外显子跳变是NSCLC独立致癌驱动因素，MET抑制剂的出现开启了治疗MET 14外显子跳变NSCLC的新纪元。谷美替尼是全国首个获批全线治疗METex14跳变的NSCLC药物，从GLORY研究结果的ORR及PFS的数据来看，初治患者ORR 71%，PFS 11个月。经治患者ORR 60%，PFS 7.6个月.不论是对于初治人群还是经治人群都显示了很好的疗效，对于初治患者中的疗效更为突出，除此之外，谷美替尼的安全性耐受良好。

MET扩增/过表达可作为NSCLC的继发/共同驱动基因，是EGFR-TKIs耐药的重要机制之一。针对EGFR-TKI耐药MET扩增的患者，谷美替尼联合奥希替尼，在入组的患者中，整体的ORR达高60%，对于1/2代EGFR-TKI耐药的患者ORR高达73.7%，中位PFS 7.0个月，对于3代EGFR-TK耐药的患者ORR高达 36.4%，期待后续样本量的扩充及精彩结果的呈现。希望谷美替尼为EGFR-TKI耐药的MET扩增患者带来更好的疗效及更长的生存获益。

2. NGS技术在NSCLC罕见靶点检测中的应用
大会讲者：郭人花教授

郭人花教授提到，随着罕见基因变异的不断发现以及靶向治疗药物的开发和研究，罕见靶点肺癌患者的治疗逐渐迎来曙光。此外，检测技术助力罕见靶点患者的精准用药和临床获益，NGS以其多基因、多变异类型同时检测的特点，灵敏度高且样本兼容性佳的优势已大规模应用于罕见靶点的检测，让每个潜在获益的罕见突变患者都有机会获得相应的靶向治疗。