抗体药物偶联物(ADCs)将单克隆抗体的精确靶向能力与化疗药物的强效细胞毒性作用结合在一起，已成为一种重要的治疗药物。近年来，ADCs在乳腺癌治疗领域已经迅速发展。这种创新方法有望通过抗体介导的细胞毒性、肿瘤特异性免疫和适应性免疫反应来增强免疫系统。然而，前期耐药和获得性耐药的产生为最大限度地发挥这些疗法的疗效带来了巨大挑战，因此有必要深入了解其潜在机制。
Journal of Clinical Investigation期刊（IF=15.9）近期在线发表了一篇概述ADCs在乳腺癌中应用的综述，本篇将围绕ADCs的应用现状、作用机制和毒性作用进行阐述 [1] 。
背景
ADCs是一类通过将细胞毒性分子与靶向蛋白载体连接起来，以提高细胞毒性疗法特异性的治疗药物。连接子将细胞毒性药物与蛋白质载体连接起来，可以是不可裂解的，也可以设计成具有特定释放机制的，以便在肿瘤细胞内控制裂解 [2] 。通过这种独特的药物设计，ADCs能以靶向方式将高效的细胞毒性药物或有效载荷递送至抗原表达细胞。
在乳腺癌中，这一类生物制药药物实现了多种乳腺癌亚型的靶向治疗，从而彻底改变了治疗方法[3,4]。传统的乳腺癌疗法依赖于将乳腺癌分为不同亚型，亚型由雌激素受体、孕酮受体和人表皮生长因子受体 2（HER2）等特定蛋白的存在情况决定。三阴性乳腺癌（TNBC）是另一种亚型，其定义是缺乏这些抗原靶点的表达。
现状
首批获得 FDA 批准的 ADC 是为治疗血液系统恶性肿瘤而开发的。2013年，首款获批的实体瘤ADC为恩美曲妥珠单抗（T-DM1），是一种抗HER2 ADC，用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌患者。该批准是基于EMILIA试验，这是一项III期试验，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者中比较T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨的治疗效果 [5,6] 。从那时起，T-DM1 开始用于辅助治疗，另外两种 ADC—德曲妥珠单抗（T-DXd）和戈沙妥珠单抗（SG）也已获批用于治疗转移性乳腺癌 [4,7-9] 。
虽然靶向作用于HER2，但T-DXd通过稳定的蛋白酶敏感的可裂解连接子将曲妥珠单抗偶联到拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂exatecan有效载荷上[10]。功效的改善可通过更高的药物与抗体比和T-DXd的肿瘤选择性可裂解连接子来解释[11,12]。SG由人滋养细胞表面抗原2（TROP2）抗体组成，该抗体通过可水解连接子与SN-38（伊立替康的活性代谢物）连接。当前，部分ADC 药物已在乳腺恶性肿瘤的临床试验中取得积极成果，并最终获得批准（表 1）。
表1 经批准的用于治疗乳腺恶性肿瘤的ADCs
作用机制和关键要素
ADC由三个主要部分组成: 用于选择性识别癌细胞表面抗原的抗体, 用于杀死癌细胞的药物有效载荷, 以及连接抗体和有效载荷的连接子[13]。ADC通过单克隆蛋白载体与细胞表面靶抗原的结合将其有效载荷引导至癌细胞。ADC受体复合物随后通过抗原介导的内吞作用内化，并经历溶酶体处理，在此期间有效载荷被释放到细胞内空间。靶抗原的表达水平在每个肿瘤内以及同一个体内的不同病灶之间可能有很大差异。某些有效载荷具有膜渗透性并且可以扩散到邻近细胞，而不论靶抗原的表达如何，从而导致细胞毒性效应。这种现象被称为“旁观者效应”，通过解决肿瘤抗原异质性提供了额外的优势[14]。
通过一种被称为偶联的过程，抗体与合成分子相连，合成分子通常是小分子药物[13]。在偶联过程中，通过液相色谱-质谱法测定药物与抗体的摩尔比（DAR）。DAR对于确保足够的药物附加到抗体的特定区域是至关重要的 [15] 。由于药物与抗体的连接具有随机性，因此药物不足、过量或抗体上的非特异性位点都会导致药效的急剧变化。
毒性作用
当正常组织表达靶抗原时，靶介导的内吞作用可导致对正常组织的直接毒性[16]。然而，大多数剂量限制性毒性与正常细胞的靶点非依赖性摄取机制有关[16]。这些观察结果背后的机制包括通过正常细胞上的FcγR受体（FcγR）摄取ADC，正常细胞中的非特异性内吞过程以及连接子-药物稳定性[16]。在使用猴模型研究T-DXd肺毒性时，研究者观察到影响肺泡腔的弥漫性肺毒性，而不是仅局限于表达HER2的支气管细胞[17]。这一观察结果表明，与T-DXd相关的肺毒性可能不依赖于HER2介导的摄取。相反，正常细胞的靶点非依赖性摄取和有效载荷连接子的稳定性可能会产生更重要的影响。T-DXd主要聚集在猴肺的肺泡巨噬细胞中 [17] ，已知在这些巨噬细胞中表达的蛋白酶组织蛋白酶B负责切割T-DXd的连接子 [12] 。因此，巨噬细胞对T-DXd的摄取和随后的组织蛋白酶介导的有效载荷裂解可能是T-DXd肺毒性增加的原因。
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