肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）起病隐匿、进展迅速，多达39.0%-53.6%的HCC患者初诊时即为晚期，由于缺乏有效的治疗措施，1年生存率仅为12.0%-38.3%[1]。近年来，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物在治疗晚期HCC方面显示出了较高的有效率：一方面有望使晚期HCC患者转化进入慢病状态并获得长期生存，另一方面也为序贯外科手术治疗提供了潜在可能[1]。此外，系统治疗与肝动脉灌注化疗（HAIC）、肝动脉化疗栓塞（TACE）、放射治疗等局部治疗的结合，能够进一步提高肿瘤缩小、降期的机会，因此，转化率较高的新型、多模式综合治疗已成为中晚期HCC患者获得长期生存的主要途径[2]。本期由广西医科大学附属肿瘤医院肝胆胰脾外科钟鉴宏医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”序贯联合TACE、HAIC、放射治疗等多种局部治疗成功转化IIIa期HCC实现R0切除的真实案例，且该转化治疗方案的安全性良好，患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
专家介绍
广西医科大学附属肿瘤医院
肝胆外科 副教授 博士 博士后 硕士生导师
广西“八桂” 青年学者
中国抗癌协会腔镜与机器人分会委员
中国老年医学会普外分会委员
Infect Agent Cancer (IF 3.69） 副主编
JClin Transl Hepatol、《中国癌症防治杂志》等期刊编委
20篇文章（第一/通信作者）入选NCCN、EASL.APASL、 CSCO、CNLC、KICA等17个肝癌和慢乙肝诊疗规范/指南/共识
主持国家自然科学基金2项、省部级4项
病例详情
01基本情况
患者男性，50岁。
主诉：右上腹部隐痛2月余，发现肝占位12天
现病史：患者于2月余前无明显诱因下出现右上腹部隐痛，持续数分钟后可自行缓解，无腰部放射痛，无腹胀、腹泻，无恶心、呕吐，无尿频、尿急、尿痛，无畏寒、发热，无胸闷、心悸等不适。未予重视，未诊治。因症状一直无改善，于2022-01-26至南宁市第九人民医院就诊，行上腹部CT示：肝右叶占位性病变，大小约10cm×7cm，考虑肝肿瘤可能性大。现为求进一步诊治特来我院，门诊以“肝右叶肿物性质待查”收入我科。自发病以来，患者精神食欲睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。
既往史：既往发现乙肝“小三阳”30余年，未治疗。
家族史：叔叔因肝癌去世，具体不详。
体格检查：腹壁柔软，右上腹轻压痛，肝脏右肋下3cm可触及，质硬，边钝，轻压痛。Murphy征（－）。
02辅助检查
入院（2022-02-08）实验室检查：
血常规：WBC：5.82x109/L；HGB：112g/L；PLT：135x109/L。
肝功能：ALT：19U/L；AST：60U/L；TBIL：19μmol/L；ALB：40g/L。
凝血功能：PT：14.7s；INR：1.2。
肿瘤学指标：AFP：1186ng/mL；DCP：4420ng/mL。
乙肝相关检查：HBsAg：549.53IU/mL；HBeAb（+）；HBcAb（+）；HBV-DNA：8.54×103IU/mL。
基线肝功能评估：Child-pugh评分5分，A级；吲哚氰绿15 min滞留率（ICGR 15）：2.8%。
入院后上腹部CT（2022-02-09）示：肝右叶巨块型肝癌，最大直径约11.4cm×7.3cm。可见门静脉右支癌栓，侵犯门静脉主干。
入院后（2022-02-09）上腹部CT影像
于2022-02-10进一步行MR检查示：肝右叶巨块型肝癌合并门静脉右支癌栓，侵犯门静脉主干；左外叶可疑子灶。
2022-02-10上腹部MR影像
03临床诊断
肝右叶肝细胞癌（CNLC Ⅲa期、BCLC-C期）
慢性乙型病毒性肝炎
肝硬化
04治疗经过
该患者一般情况可，尽管合并慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化，但患者肝脏储备功能良好（Child-pugh A级，ICGR 15＜10%）。由于患者处于肝癌晚期状态（CNLC Ⅲa期、BCLC-C期），瘤体巨大（长径约11.4cm×7.3cm），合并门静脉右支癌栓，侵犯门静脉主干，且左外叶存在可疑子灶，属于肿瘤学不可切除肝癌。经多学科会诊（MDT）讨论，决定在全程抗病毒治疗的基础上，给予积极进行基于靶向联合免疫方案的多模式转化治疗，以争取R0切除机会。
1、仑伐替尼+替雷利珠单抗+TACE
于2022-02-15实施TACE介入治疗，予洛铂50mg+40%罂粟碘化油混合乳剂10mL+聚乙烯醇栓塞微球2g（白色300-500μm、500-700μm）分别栓塞。
TACE介入术中所见
TACE治疗2周后启动靶免治疗，具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w + 仑伐替尼 8mg po qd。
转化治疗1个月后（2022-03-23）行上腹部CT检查示：介入术后改变，大范围碘油沉积，部分病灶仍有活性；肿瘤大小约10.3cm×6.9cm，较前稍有缩小，门静脉癌栓未见明显退缩。
2022-03-23上腹部CT影像
2、仑伐替尼+替雷利珠单抗+HAIC
于2022-03-25行HAIC治疗，具体用药为：奥沙利铂190mg泵3h+5-氟尿嘧啶0.58g泵2h+5-氟尿嘧啶3.4g泵46h。
HAIC术中所见
继续维持原“仑伐替尼+替雷利珠单抗”靶免联合治疗。
转化治疗3个月后（2022-05-16）复查上腹部CT示：肿瘤明显缩小，目前直径约8.3cm×5.8cm，瘤栓位置变化不大。
2022-05-16上腹部CT影像
3、仑伐替尼+替雷利珠单抗+放疗
在维持原“仑伐替尼+替雷利珠单抗”靶免联合治疗的基础上，于转化治疗约4个月后（2022-06-07）行放射治疗，设影像所见肝内病灶为GTV，内缩1cm为GTVi，GTV外扩5mm为CTV，肝门区淋巴结为GTVnd，计划放疗处方剂量如下：PGTV：51Gy/17f/3w+，PCTV：42.5Gy/17f/3w+，PGTVi：59.5Gy/17f/3w+，PGTVnd：39.10Gy/17f/3w+。
2022-06-07放疗策略图示
转化治疗7个月后（2022-09-16）再次复查上腹部CT，见肿瘤进一步缩小，目前直径约7.5cm×5.5cm。
转化治疗期间瘤灶变化及治疗方案调整情况如下图所示：
转化治疗期间的瘤灶变化及治疗方案调整情况
转化治疗期间患者甲胎蛋白、异常凝血酶原急剧下降并持续维持在较低水平。
转化治疗期间患者甲胎蛋白、异常凝血酶原变化趋势
4、手术治疗
经MDT讨论和评估，目前患者达到手术切除时机，遂于2022-09-22行“肝右叶肝癌切除+胆囊切除术+门静脉切开取栓术”，手术过程顺利，患者未出现明显术后并发症。
术后标本送检，病例结果显示：1、（肝肿物）肝恶性肿瘤综合治疗后标本，现送检肿物充分取材，未见存活肿瘤细胞。镜下见大片状坏死，坏死灶周围纤维组织及小胆管增生，部分脉管内可见蓝色栓塞剂，淋巴细胞浸润及多核巨细胞反应，含铁血黄素沉着，符合治疗后改变。肝切缘及被膜均阴性。周围肝组织呈慢性肝炎（G1S2）改变。2、（胆囊）黏膜慢性炎。
送检标本病理化验（镜下观）
疗效评估：“替雷利珠单抗+仑伐替尼”序贯联合TACE、HAIC、放射治疗等多种局部治疗成功转化IIIa期HCC实现R0切除。
不良反应：整个转化治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
HCC是一种发病率、致死率均较高的恶性肿瘤，它在我国的肿瘤相关性死亡中位居第二位，仅次于肺癌[3]。由于晚期患者占HCC确诊病例的半数左右，只有切实提高晚期患者的诊治效果，才能整体改善HCC患者的预后[1]。然而，一直以来晚期HCC的治疗手段有限，疗效欠佳，患者预后较差。近年来，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物治疗晚期不可切除HCC显示出了令人鼓舞的效果，被认为是提高HCC人群整体5年生存率的突破口，目前已逐渐成为晚期HCC治疗的主流方式[1]。另外，在靶免联合治疗方案的基础上适时叠加局部治疗，可能增加转化成功率，缩短总体治疗时间[1]。基于此，考虑本例合并门静脉右支癌栓的巨块型Ⅲa期HCC患者的肿瘤负荷较高，我们采取了“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免方案序贯联合TACE、HAIC、放射治疗等多种局部治疗的高强度、多种治疗模式联合的转化治疗方案。其中，之所以选择国产PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗作为我们方案中的免疫治疗药物，主要是看到该药近年来在治疗HCC患者的临床研究中表现出了令人振奋的疗效和安全性，而且还具有可及性高的优势。
以RATIONALE-301研究为例，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[4]。该研究中较长的病灶缓解持续时间提示肿瘤缓解的持续时间比较长，能够给后续治疗提供更长的窗口期。BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[5]。这些数据体现了靶免联合方案治疗不可切除HCC的强劲缩瘤能力和良好的安全性。另外，今年7月份新发表的一项多中心回顾性研究还显示，替雷利珠单抗+抗血管生成靶向药联合局部治疗[一组联合HAIC，一组联合HAIC+肝动脉栓塞（TAE）]对合并门静脉癌栓、肿瘤负荷较高的HCC是可行的且可耐受的，总体手术转化率为18%；且联合TAE治疗组患者的ORR显著高于未联合TAE组（72% VS 52%），前者OS、PFS也均更优（分别为14.1个月 VS 11.3个月、5.6个月 VS 4.4个月）[6]。
对于该案例中的IIIa期HCC患者，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们选择了“替雷利珠单抗+仑伐替尼”序贯联合TACE、HAIC、放射治疗等多种局部治疗手段，经过约7个月的转化治疗，最终成功实现R0切除。而且在整个转化治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应，表明该方案安全性可控。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗联合其它疗法的方案能够进一步优化，从而更安全、高效地把不可切除HCC转化为可切除HCC，帮助我国更多晚期HCC患者重获根治性手术的机会和长期生存的希望。
[1]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[3]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
[6]Chen S, Shi F, Wu Z, et al. Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy Plus Lenvatinib and Tislelizumab with or Without Transhepatic Arterial Embolization for Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombus and High Tumor Burden: A Multicenter Retrospective Study. J Hepatocell Carcinoma. 2023;10:1209-1222.
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