间质-上皮转化因子（MET）是非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗领域的重要治疗靶点之一。MET抑制剂的出现使得MET异常NSCLC患者获得了靶向治疗的机会，显著改善了该患者人群的生存获益。2023年世界肺癌大会(WCLC)于9月9日-12日在新加坡举行，大会公布了MET靶点在NSCLC中的最新进展，并设立了主题为“MET Matters in NSCLC”的口头报告专场。本文特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授整理并点评精彩内容，以飨读者。
专家介绍
华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科 主任
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会 委 员
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会 副秘书长
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会 副主任委员
湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会 主任委员
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会 主任委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 候任主委
一、MET靶向精准发力，有效应对不同MET异常类型
1. METex14跳突：高选择性MET-TKI特泊替尼全面获益，双抗Amivantamab疗效可观。
VISION研究亚洲长期随访数据1：2023 WCLC公布了特泊替尼在亚洲MET外显子14跳跃突变（METex14跳突）非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的长期随访数据，研究共纳入106例液体或组织活检确认的亚洲METex14跳突患者（中国大陆，30例；中国台湾，12例；日本，38例；韩国，20例；其他：6例），其中初治患者50例，经治患者56例，研究主要终点为客观缓解率（ORR）。结果显示，无论患者基线特征如何，均观察到一致的临床获益。整体患者ORR为56.6%，中位缓解持续时间（mDOR）为18.5个月，中位无进展生存期（mPFS）为13.8个月，中位总生存期（mOS）为25.5个月。其中初治患者ORR为64%，中位无进展生存期（mPFS）为16.5个月，中位总生存期（mOS）为32.7个月。患者发生的治疗相关不良事件（TRAE）大多为1~2级，整体安全可控。该结果表明特泊替尼在METex14跳突晚期NSCLC亚洲患者中表现出持久的疗效和可控的安全性，支持特泊替尼在亚洲患者中的使用。
表1 VISION研究亚洲患者疗效数据
CHRYSALIS研究2：Amivantamab是一种靶向EGFR/MET的双特异性抗体，CHRYSALIS是一项Ⅰ期临床试验，旨在评估Amivantamab在METex14跳突晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。本次WCLC大会公布了CHRYSALIS最新研究结果，研究共纳入97例接受Amivantamab治疗的原发性METex14跳突NSCLC患者，其中16例为初治患者，28例既往接受过除MET抑制剂以外的治疗，53例既往接受过MET抑制剂治疗。中位随访时间为7.9个月，总人群的ORR为33%，初治患者ORR为50%，既往未使用过MET抑制剂患者的ORR为46%，既往使用过MET抑制剂患者的ORR为21%。在32例应答者中， DOR为11.2个月，14例患者的DOR≥6个月，15例患者正在接受治疗。在49例病情稳定的患者中，除1例外，其他患者均表现出肿瘤缩小。总临床获益率（CBR）为70%，初治患者CBR高达88%，既往未使用过MET抑制剂患者CBR为64%，既往使用过MET抑制剂患者CBR为68%。患者整体不良反应可控，未发现新的安全性信号。
图1 CHRYSALIS研究ORR数据
2. MET扩增：MET-TKI联合EGFR-TKI，稳定而强效的双靶治疗策略
INSIGHT 2研究3： INSIGHT2是一项探索特泊替尼联合奥希替尼治疗一线奥希替尼治疗耐药后伴有MET扩增的EGFR突变NSCLC疗效和安全性的II期研究。本次WCLC大会公布了INSIGHT2研究更新的生存结果（中位随访时间≥9个月）及亚洲人群数据，主要研究终点是独立审查委员会（IRC）评估的FISH（TBx：组织活检）检测 MET扩增患者的ORR。结果显示，在98例FISH（TBx） MET扩增患者中，ORR为50.0%。mDOR为8.5个月，mPFS为5.6个月，mOS为17.8个月。共76例患者来自亚洲。其中52例经FISH（TBx）评估 MET扩增，患者ORR为59.6%，mDOR为7.3个月，mPFS为6.9个月，mOS为19.8个月。两药联用整体安全性良好，亚洲患者治疗的安全性与总体人群相似。INSIGHT 2最新结果证实。特泊替尼+奥希替尼在接受一线奥希替尼治疗耐药后合并MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中疗效持久，安全性可控，这一联合治疗方案为这一人群提供了潜在的去化疗口服靶向治疗选择。
图2 INSIGHT 2研究 整体以及亚洲人群ORR、DOR数据
评述：VISION研究亚洲患者长期随访数据显示特泊替尼为METex14跳突患者带来较高的缓解率以及较长的生存获益。此外初治患者ORR为64%， mPFS为16.5个月， mOS为32.7个月，疗效显著。这提示临床医生一个常被提及的用药理念——好药先用，未来针对此类患者应考虑靶向治疗尽早使用。CHRYSALIS研究显示曾使用过MET抑制剂的患者的ORR只有21％，但CBP仍达可以达到68%，表明这些患者中很大一部分在疾病稳定的情况下获得了获益，这为MET-TKI耐药人群提供了一个治疗选择。MET基因扩增是EGFR‑TKI靶向治疗重要的耐药机制之一，INSIGHT 2研究为EGFR-TKI耐药且MET基因扩增人群提供了去化疗方案的选择依据，亚洲人群更是获得了稳健且持久的疗效。期待未来能有更多的研究数据公布，为临床实践提供更加坚实的循证医学证据。
二、MET-TKI最新发现，有望实现KRAS G12C靶点抑制
特泊替尼多靶点抑制4：MET和SHOC2对KRAS 突变的 NSCLC 细胞系的球体生长是必需的。2023 WCLC大会发表了一项研究，使用 KRAS G12C 和 SHOC2:MRAS:PP1C 复合物分别与特泊替尼、sotorasib 和 celastrol（SHOC2 抑制剂）进行分子对接，以确定其结合亲和力、分子间相互作用以及配体结构与结合位点的互补性。运用体外生长抑制实验对sotorasib耐药的H358和H23 KRAS G12C NSCLC细胞进行了增殖能力检查。通过计算机建模预测，显示特泊替尼与 SHOC2:MRAS:PP1C 复合物和 KRAS G12C 有更多的相互作用和更好的结合亲和力。特泊替尼（MET抑制剂）+奥美拉唑（V-ATPase抑制剂）在上皮KRAS细胞系H358（KRAS G12C）或A549（KRAS G12C 2S）（sotorasib和曲美替尼敏感或耐药细胞株）中显示了协同作用。体内外数据表明特泊替尼的活性为KRAS G12C NSCLC的重新复位提供了一种可能。
图3 SHOC2:MRAS:PPIC复合物和KRAS G12C结构
评述：该研究探索了MET抑制剂在KRAS突变NSCLC中的作用机制。KRAS在既往被认为是不可成药的靶点，Sotorasib的获批上市打破了这一僵局，然而Sotorasib耐药后的患者失去了靶向治疗的可能性，该研究探索了MET抑制剂在KRAS突变NSCLC中的作用机制。为Sotorasib耐药后的患者提供了一种潜在的治疗可能。这些发现对于开发新的治疗策略和提高患者的治疗效果具有重要的临床意义。然而也需要进一步的临床研究来验证这些结果。
三、MET-TKI深入探索，预后及耐药机制解析
VISION研究LBx预后分析5：特泊替尼在METex14跳突 NSCLC患者中显示出了强大而持久的疗效。2023年WCLC发表一项探索性分析评估VISION研究中基线、治疗中和/或治疗结束（EOT）后，液体活检生物标志物（LBx）与治疗结果的相关性。分析基线233例基线肝细胞生长因子（HGF）和244例脱落MET（sMET）患者数据，结果显示，低基线HGF的患者mPFS更长（13.7 个月VS 8.0个月），二者的ORR无显著差异。sMET治疗过程的改变与ORR、PFS、OS相关性较低。在165例具有基线LBx NGS特征的患者中，114例为阳性（L+）、51例为阴性（L-）METex14。L−与L+患者相比ORR相当（43.1% VS 50.9%），但L-患者的mPFS较长（24.9个月 VS 8.6个月），这可能与患者的肿瘤负荷相关(图4）。与TP53野生型患者相比，携带TP53突变的患者的ORR大体相当，但mPFS和mOS更短。
ctDNA动力学分析显示，119例L+患者有两个连续的标本；65例（54.6％）具有确认缓解（MR;在两个连续的治疗期间样本中ctDNA METex14跳突等位基因频率[VAF]比基线减少>75％），12例（10.1％）有进展（MP; ≥1次治疗样本中，METex14 VAF比基线增加），38例（31.9％）没有MR / MP。具有确认MR的患者预后优于MP患者（mPFS ：11.2 个月VS 4.2个月）（图4）。对55例患者进行耐药机制分析。9例（16.4％）具有获得性MET激酶结构域突变，其中8例（14.5％）出现了旁路激活该研究表明，在METex14跳突 NSCLC患者中，MR与预后的改善具有显著相关性，LBx可以监测患者的治疗反应和耐药性，以改进治疗方案、改善预后。
图4 VISION研究ctDNA动力学分析
评述：VISION研究ctDNA动态监测预后标志物及耐药机制分析显示，患者基线HGF水平， TP53突变情况以及METex14 VAF下降情况与METex14跳突NSCLC患者接受靶向治疗后的疗效获益存在明显相关性，进一步的亚组分析显示通过监测患者的分子学缓解情况，可以监测患者的治疗反应和耐药性，提示我们基于此改进治疗方案可能为患者带来更大的生存获益。此外靶向继发MET突变和旁路通路激活是MET-TKI潜在的耐药机制。目前对于MET-TKI的耐药机制的探索仍在不断进行与揭示中，如何克服MET-TKI耐药为患者带来更持久获益仍然是亟需解答的问题。相信随着临床科研的不断进展，能够使得更多预后标志物及耐药机制被阐明，助力未来开发具有更好疗效并提前应对耐药性出现的创新药物。
四、精准检测，让每一个“MET”被发现
MET扩增检测6：MET扩增检测对于了解EGFR-TKI耐药机制至关重要。在此次WCLC大会上，报道了一项评估组织NGS、FISH和ctDNA NGS在中国NSCLC患者中MET扩增检测一致性的研究。研究纳入对一、二、三代EGFR-TKI治疗耐药后出现疾病进展的患者，并对其进行组织NGS与FISH检测；同时采集患者血液样本，进行ctDNA NGS检测，以对患者进行MET扩增分析。评估组织NGS、FISH与ctDNA NGS三种不同检测平台在MET扩增检测中的一致性。研究纳入了67例于四川大学华西医院接受组织活检的EGFR-TKI耐药患者，其中一、二代EGFR-TKI耐药患者24例，三代EGFR-TKI耐药患者43例。结果显示，三代EGFR-TKI耐药患者（41.9%，18/43）MET扩增发生率明显高于一、二代EGFR-TKI耐药患者（16.7%，4/24，p=0.035）。与FISH相比，组织NGS在EGFR-TKI耐药NSCLC患者中MET扩增检测方面显示出了良好的一致性（83.6%）。与FISH相比，组织NGS检测MET扩增的敏感性和特异性分别为66.7%（14/21）和91.3%（42/46。而ctDNA NGS在MET扩增检测方面的敏感性仍需进一步优化和提高。
图5 MET扩增检测研究过程
评述：《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》指出MET扩增可采用FISH和NGS进行检测。FISH是临床MET扩增检测的金标准，然而FISH对于组织样本的需求较高，临床实践中存在一定的局限。而NGS用于MET扩增检测时便捷性有了极大的提升，但是灵敏性以及特异性存在一定争议。此次WCLC大会公布的这项评估NGS与FISH在中国NSCLC患者中MET扩增检测一致性比较的前瞻性小样本研究提示，EGFR-TKI耐药患者采用组织NGS进行MET扩增检测时与FISH检测展示出了良好的一致性以及较高的灵敏度和特异性为后续临床实践提供了临床依据。未来随着检测技术的不断发展，相信终有一日可为患者提供更为准确且便捷的方式进行分子检测，从而帮助患者获得更为“精准”的治疗。
总结
2023 WCLC MET靶点诊疗证据的公布为MET检测和治疗提供了重要的指导依据。特别是在临床上已经有MET-TKI可及的情况下，临床医生更应加强MET靶点诊断和治疗的重视，避免患者错失精准靶向治疗的机会。期待更广泛的临床研究开展，不断丰富临床治疗选择，让患者更大程度获益。
1.Ahn M J,et al. Tepotinib in Asian Patients with MET exon 14 Skipping Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) in Long-term Follow-up From VISION. 2023 WCLC P2.11.02.
2.Leighl N,et al. Amivantamab in Patients with Advanced NSCLC and MET Exon 14 Skipping Mutation: Results from the CHRYSALIS Study. 2023 WCLC OA21.04
3.Kim T M,et al. Tepotinib + Osimertinib in EGFR-mutant NSCLC with MET Amplification Following 1L Osimertinib: INSIGHT 2 Primary Analysis. 2023 WCLC OA21.05.
4.Rosell R,et al. The MET Inhibitor Tepotinib Potentially Inhibits KRAS G12C and SHOC2 in KRAS G12 C Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). 2023 WCLC MA04.09.
5.Le X,et al. ctDNA Dynamics, Prognostic Markers and Resistance Mechanisms in Tepotinib-Treated METex14 Skipping NSCLC in the VISION Trial. 2023 WCLC OA21.06
6.Lin X,et al. Comparison of NGS and FISH Platforms to Test MET Amplification in Chinese Lung Cancer Patients: A Prospective Study. 2023 WCLC P1.22.11.
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