嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法的出现改变了弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗格局。然而，老年患者结接受CAR-T细胞治疗的真实世界研究有限。2023年9月21日，来自美国MD安德森癌症中心的研究团队利用100%Medicare fee-for-service理赔数据库分析了2018年至2020年接受CAR-T细胞治疗的551例老年DLBCL患者（年龄≥65岁）的相关结局和治疗成本。该研究发现，虽然CAR-T细胞治疗在老年患者中展现良好疗效，但其在老年患者中的使用率低，尤其是≥75岁的患者群体，同时该年龄组总体治疗的无事件生存期（EFS）率均较低。这表明老年DLBCL患者（尤其是≥75岁）更易获得、更可及的治疗需求尚未被满足。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。
Blood最新发布：CAR-T细胞治疗老年R/R DLBCL患者的真实世界证据
近年来，R/R DLBCL的治疗格局发生了巨大变化。既往铂类化疗序贯高剂量治疗/自体干细胞移植（auto-SCT）是R/R DLBCL患者获得长期缓解的唯一选择，但老年患者无法耐受该治疗方案，且老年患者疾病进展/复发后的临床预后不容乐观。CAR-T疗法是一种新型精准靶向的细胞疗法，近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果，而CD19 CAR-T的获批上市为不耐受SCT的老年患者提供了新的治疗选择，极大程度上改写了R/R DLBCL患者的临床治疗范式。
自CAR-T细胞疗法获批以来，多项研究报告了其在真实世界（RWE）中的使用经验，有效性频获证实，但目前研究的数据仍有限。并且，研究尚未有评估年龄或其他因素对影响接受CAR-T细胞治疗的老年患者（尤其是≥75岁）生存结果的影响；也未有研究描述老年患者使用CAR-T细胞疗法相关的医疗成本。因此，本研究利用100%Medicare fee-for-service理赔数据库评估了与老年DLBCL患者CAR-T细胞治疗相关的临床结局和经济影响。
研究设计
本研究使用了美国100%Medicare fee-for-service理赔数据库，这些数据涵盖了2015年10月1日至2020年12月31日在老年医疗保险FFS计划下接受治疗的所有患者。
在本研究中，治疗成功的指标为EFS。无进展生存期（PFS）事件发生定义为开始下一次淋巴瘤治疗或全因死亡。对于接受至少90天随访的患者，研究人员计算了CAR-T细胞给药后90天内的医疗资源使用（HCRU）和医疗总成本。
主要研究结果
本研究纳入自2016年4月1日至2020年12月1日确诊的551例患者（65~69岁202例；年龄70~74岁，176例；年龄≥75岁，n=173）。在首次诊断为DLBCL之前已接受2年治疗的患者中，约19%的65~69岁患者接受了CAR-T细胞治疗，22%的70~74岁患者接受了CAR-T细胞治疗，而在≥2线接受CAR-T细胞治疗的≥75岁患者中，仅13%接受了CAR-T细胞治疗。
本研究纳入患者的中位年龄为72岁（范围，65~90岁），54%的患者为男性。在CAR-T细胞给药前，连续治疗至少6个月的患者（n=516）中，中位查尔森合并症指数（CCI）评分为4分，41%的患者评分≥5分，各年龄组之间无显著差异。大多数患者在住院治疗中接受了CAR-T细胞治疗（n=456；平均住院时间21.4d）。共有262例患者（48%）接受了过渡治疗，最常见的治疗是化疗或靶向治疗（29%）、皮质类固醇（28%）和放疗（11%）。
疗效分析结果
在≥2线治疗中，患者ORR为41%（95%CI：31～51），其中2%患者达到严格意义的完全缓解（sCR），3%患者达到CR，20%患者达到非常好的部分缓解（VGPR），16%患者达到PR；中位缓解持续时间（DoR）为7.6个月（95%CI：5.4～9.5；数据仍在收集），中位PFS为4.4个月（95%CI：3.0～5.5）。报告时，总生存期（OS）数据尚不成熟（表1）。
表1.患者特征
CAR-T细胞输注后的中位随访时间为11.9个月（范围，0.03~45.3个月），186例患者（34%）接受了针对DLBCL的下一种治疗，316例患者（57%）死亡。所有患者接受CAR-T细胞治疗后的中位EFS为7.2个月（95%CI，6.0~9.7个月）。≥75岁患者的EFS显著缩短（中位数为5.3个月；95%CI，3.4~6.6个月），而年龄为65~69岁（中位数，6.5个月；95%CI，5.1~11.6个月），年龄70~74岁（中位数，12.6个月；95%CI，9.2~18.8个月）；在65~69岁、70~74岁和≥75岁的患者中，12个月的EFS率分别为43%（95%CI，36%~50%）、52%（95%CI，45%~60%）和34%（95%CI，27%~41%）（图1A，P=.002）。在65~69岁、70~74岁和≥75岁的患者中，24个月EFS分别为35%、37%和25%。全组患者中位OS为17.1个月（95%CI，14.2~21.0个月）。在65~69岁、70~74岁和≥75岁的患者中，12个月的OS估计值分别为57%（95%CI，50%~63%）、64%（95%CI，58%~72%）和54%（95%CI，46%~61%），各年龄组的OS无显著差异（图1B:P=0.130）。
图1. 按年龄分类的Kaplan-Meier曲线。按年龄分类，输注CAR-T细胞疗法后的EFS（A）和OS（B）
HCRU和成本分析
本研究中，共计445例患者（81%）被纳入HCRU和成本分析（表2）。在住院接受CAR-T细胞治疗的患者中，29%患者在出院后至少再次住院1次，30%患者在CAR-T细胞给药后90天内至少到ED就诊1次。65~69岁、70~74岁和≥75岁患者的再入院率分别为34%、22%和29%（P=0.110）。在住院治疗机构接受CAR-T细胞治疗的患者在90天期间的平均门诊就诊次数为17次（±8.7）。在门诊接受CAR-T细胞治疗的患者中，42%在CAR-T细胞治疗后90天期间至少住院1次，其中≥75岁患者的住院率较低（65~69岁:54%；70~74岁:50%；≥75岁:30%；P=.006），32%至少有1次急诊就诊。CAR-T细胞治疗后90天期间的平均门诊就诊次数为19次（±9.4）。
表2. 按年龄分类的HCRU和成本分析
总体而言，所有患者在90天随访期间的中位总医疗费用（包括CAR-T细胞治疗）为35万美元。65~69岁组、70~74岁组和≥75岁组的平均费用分别为31万美元、30万美元和27万美元（P=0.199）。
CAR-T细胞疗法在R/R DLBCL老年患者的总体治疗中影响有限
这项真实世界研究在老年患者中对CAR-T细胞的疗效进行了研究，结果表明CAR-T细胞疗法使R/R DLBCL患者达到持久缓解，但在接受三线及以上治疗的患者中，80%的老年患者未使用CAR-T细胞疗法，这突出了在老年患者中进一步扩宽CAR-T细胞治疗范围的障碍，未继续接受CAR-T细胞治疗的原因尚不明确。
此外，≥75岁患者接受CAR-T细胞治疗的比例较低，与65~74岁患者相比，接受CAR-T细胞治疗的患者EFS显著较低。虽然该研究证实了接受CAR-T细胞疗法的老年患者的良好结局，但也证明了CAR-T细胞疗法在R/R DLBCL老年患者的总体治疗中影响有限。随着治疗领域的快速发展，在未来，仍需通过进一步研究来评估未接受CAR-T细胞治疗患者的治疗趋势和结局。
本研究分析了与CAR-T细胞疗法相关的医疗使用和费用。90天内的平均总成本接近30万美元/例，中位成本约为35万美元/例。数项研究评估了DLBCL患者接受不同线的CAR-T细胞疗法的成本效益，在这些研究中，CAR-T细胞疗法的总成本估计约为50~60万美元，并且多项研究支持CAR-T细胞疗法的长期成本效益。然而，由于新药的快速进展，R/R DLBCL的治疗选择愈加丰富，且通常情况下新型药物在老年患者中耐受性良好，其中一些治疗也可能使老年患者达到长期缓解，这些治疗进展有可能改变现有CAR-T细胞疗法的成本效益模型。
在老年DLBCL患者中，临床治疗的要点在与平衡毒性和疗效，并根据治疗目标调整治疗方案。因此，需要进一步研究探讨不同治疗方案在老年患者中的成本与效益，以期来更好地指导老年患者的各类治疗方案选择，确定更好的候选药物或治疗策略，从而改善患者的临床预后，降低治疗成表。
Blood同期发布述评：CARs为老年患者提供一个安全、有效的治疗手段
DLBCL主要累及老年人，大多数患者诊断时年龄已超过60岁，约1/3的患者诊断时年龄≥75岁2(图2)。任何年龄患者在一线治疗难治性或治疗后疾病进展的结局均较差。CD19导向的自体CAR-T彻底改变了R/R DLBCL患者的治疗。但，尽管CAR-T治疗改善了老年患者结局，但多因素屏障限制了CAR-T细胞在老年患者中的可及性。大量研究证明，老年患者的治疗现况为接受治疗不足而非过度治疗，未及时转诊是血液系统恶性肿瘤专科治疗的最大障碍。
图2 CAR-T在老年DLBCL患者中的可及性相对较低
研究人员利用CCI评估了CAR-T疗法对不同年龄段和合并症负担程度的患者的效果。结果表明，合并症负担对于疗法效果影响明显，这与之前的疗效研究结果相符。为了详细了解治疗效果，研究者对各年龄段的患者进行了比较，他们发现CAR-T治疗后，各年龄段患者的OS结果相近。不过值得注意的是，更大年龄的患者的EFS更短。
关于CAR-T疗法的具体效果，研究人员使用 axicabtagene ciloleucel 和tisagenlecleucel两种CAR-T产品进行了研究。结果发现，尽管tisagenlecleucel的毒性较低，但对于有合并症的老年患者来说，axicabtagene ciloleucel 的治疗效果好于tisagenlecleucel。此外，研究人员还通过 Medicare 理赔数据分析了治疗成本，发现实际成本要低于预期，暗示出住院治疗和门诊治疗的价格差异。
总体而言，这些结果为越来越多的文献提供了补充，证明使用CAR-T治疗经过优化的老年人可获得类似结局。随着我们继续完善风险管理，扩大符合条件的患者人群，并解决老年肿瘤学的独特考虑，复杂免疫疗法有望改变这一患者人群的淋巴瘤治疗格局，这一人群实际上构成了真实世界中接受治疗的大多数。随着在这一领域的持续努力，我们可以想象，未来将有更多的老年复发性淋巴瘤患者获得治愈和生活质量改善的可能性。
该研究结果为我们提供了关于CAR-T治疗在老年淋巴瘤患者中的应用和效果的有力证据。这些结果填补了之前文献的空白，证实了优化后的CAR-T治疗在老年患者中可以取得与年轻患者相似的治疗结果。随着我们在风险管理以及对老年肿瘤学的独特因素的深入理解，将有更多更具特异性的免疫疗法用于改善老年人的淋巴瘤治疗状况。未来，我们期待更多的老年复发性淋巴瘤患者获得治愈和生活质量改善的可能性。
CHIHARA D, LIAO L, TKACZ J, et al. Real-world experience of CAR T-cell therapy in older patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma [J]. Blood, 2023, 142(12): 1047-55.
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