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IO新辅，强势开局之披沙拣金：新辅助免疫治疗的获益人群

2023年09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年1月17日，PD-1抑制剂纳武利尤单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准新增肺癌适应症，成为了中国首个且目前唯一获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助治疗的免疫肿瘤疗法。CheckMate-816研究首次在NSCLC领域证实了免疫新辅助治疗的疗效与安全性，将纳武利尤单抗联合化疗方案引入了现实临床，具有里程碑式意义^[1]。对医患共同关注的重点问题——哪些患者能够从免疫新辅助治疗中获益，CheckMate-816研究也提供了很多极具价值的信息。

从TNM分期看新辅助免疫治疗的获益人群

2016年9月，CheckMate-816研究开启。共入组505例患者，其中一个关键入组标准为：新诊断的可切除ⅠB（≥4cm）至ⅢA期NSCLC（依据TNM第7版）。彼时入组患者应用的是第7版TNM分期系统，随着2017年国际抗癌联盟及美国癌症联合会（UICC/AJCC）更新第8版分期系统，CheckMate-816研究入组患者实际大部分为Ⅱ-ⅢB期。在最近的世界肺癌大会（WCLC）会议上，公布的最新第9版肺癌TNM分期对Ⅲ期N2患者进行了更细致的划分，将N2细分为单站转移和多站转移。欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）肺癌小组也发布最新共识，进一步将Ⅲ期“潜在可切除”肺癌做了更详细定义：对于N2多站（非巨块型，非浸润性），或一些侵犯重要组织结构的T4肿瘤是潜在可切除（图1）。

图1 第9版肺癌TNM分期

在CheckMate-816研究中，不论患者分期如何，与化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗均可显著改善患者病理学完全缓解（pCR）（图2），且具有更大的病理退缩，在ⅠB/Ⅱ期：NIVO+化疗组的中位残留活瘤细胞比例为28%，而化疗组为79%（图3），也就意味着一半的患者切下来的肿瘤组织中，残留活瘤细胞不到30%，达到了非常好的病理缓解。在无事件生存期（EFS）方面，所有亚组患者应用纳武利尤单抗联合化疗治疗均有获益（图4），且ⅢA期患者获益尤其显著HR 0.54。对于ⅠB-Ⅱ期患者，EFS HR 0.87，2年EFS率66% vs 60%，同样可以看到明显的获益趋势，但是由于这部分患者本身预后就比较好，可能需要更长时间的随访。目前临床当中，对于这部分患者的免疫新辅助治疗还存在一些争议，专家们会优先选择一些有高复发风险的人群，比如肿瘤较大、淋巴结阳性或者靠近重要脏器的Ⅱ期患者。

图2 基线不同疾病分期亚组的pCR

图3 不同分期原发肿瘤亚组的病理缓解深度^a

图4 不同分期的患者EFS

中国人群接受免疫新辅助治疗获益更佳

对入组患者进行基线分析，在CheckMate-816研究入组患者中亚洲人群占比接近50%，亚组分析显示亚洲患者EFS HR=0.45，获益明显优于欧美人群。在今年的AACR大会上，CheckMate-816中国亚组结果更让人惊喜，3年EFS率达59%，中位EFS仍未达到，HR低至0.47，降低疾病进展、复发或死亡风险53%（图5）；与此同时，免疫治疗组的中国患者pCR率达25.0%，化疗组为1.9%，改善超过13倍^[2]。

图5 CheckMate-816中国亚组EFS结果

不受PD-L1表达水平限制，新辅助免疫治疗实现全面获益

PD-L1表达作为一个疗效标志物，在PD-1抑制剂进入临床以来，一直有很多探索，也存在很多争议，比如不同检测抗体的一致性，cutoff值，TPS还是CPS等。然而在没有更好的免疫标志物的情况下，PD-L1表达目前还是比较公认的疗效标记物，但是由于不同研究之间的不一致性^[3,4]，还是需要从具体的研究中看PD-L1表达对于疗效的预测价值。在CheckMate-816研究中，不论患者PD-L1表达水平如何，纳武利尤单抗联合化疗的疗效均显著更佳（表1）。但是，同样可以看到PD-L1表达与患者EFS获益具有相关性，PD-L1表达越高，EFS HR越小，PD-L1≥50%的患者EFS HR=0.24，疾病复发、进展或死亡风险下降76%；PD-L1低表达或阴性患者，同样能够获益于免疫新辅助治疗。

表1 CheckMate-816研究EFS与pCR亚组分析

小结

CheckMate-816研究是首个且唯一在可切除肺癌新辅助免疫治疗领域获得阳性结果的大型Ⅲ期临床研究，为肺癌治疗领域带来了革新，也为免疫治疗的临床应用带来很多启示。总体来说，不论患者分期（Ⅲ期患者潜在获益更佳，Ⅱ期高风险人群值得尝试）、PD-L1表达水平如何，新辅助免疫联合化疗均能达到pCR和EFS的双重获益，证实了治疗的优秀疗效与良好耐受性，为可切除NSCLC的新辅助免疫治疗建立了标准。

参考文献

1. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al; CheckMate 816 Investigators. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985. doi: 10.1056/NEJMoa2202170. Epub 2022 Apr 11. PMID: 35403841; PMCID: PMC9844511.
2. Wang CL et al., Poster presentation at the AACR Annual Meeting; April 14–19, 2023; Orlando, FL.
3. O'Brien M, Paz-Ares L, Marreaud S, et al; EORTC-1416-LCG/ETOP 8-15 – PEARLS/KEYNOTE-091 Investigators. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):1274-1286. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00518-6. Epub 2022 Sep 12. PMID: 36108662.
4. Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Overall survival with adjuvant atezolizumab after chemotherapy in resected stage II-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase III trial. Ann Oncol. 2023 Jul 17:S0923-7534(23)00764-0. doi: 10.1016/j.annonc.2023.07.001. Epub ahead of print. PMID: 37467930.

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责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-叉叉

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2023年09月26日

杨雪

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Ⅲ期患者潜在获益更佳，Ⅱ期高风险人群值得尝试