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王立峰教授：百舸争流更进一步，免疫治疗在肺癌领域的前行突破与挑战

2023年10月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国肺癌发病率和死亡率均居首位，仍有巨大未被满足的临床需求。个体化精准医学率先在非小细胞肺癌（NSCLC）领域取得突破和长足发展，已极大改善晚期患者治疗现状。免疫治疗作为精准医学先行者之一，为晚期疾病带来百家争鸣、百花齐放的新局面，另一方面战线前移，不断在新领域取得突破，革新治疗策略，以期进一步改善肺癌患者生存。本期【肿瘤资讯】特邀南京大学医学院附属鼓楼医院王立峰教授分享免疫治疗在肺癌治疗领域的现状、进展与挑战。

王立峰

医学博士，主任医师；教授；研究生导师

南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心副主任；肺癌亚专业负责人
南京鼓楼医院江北国际医院肿瘤科主任
中国抗癌协会国际医疗交流分会常委
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国生物工程学会肿瘤靶向治疗分会常委
中国肿瘤药物临床研究专委会委员
江苏省整合医学研究会肺癌专委会副主任委员
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常委
江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专业委员会常委
德国莱比锡圣乔治医院肿瘤中心高级访问学者
美国梅奥医院（MAYO CLINIC）癌症中心临床访问医生
意大利锡耶纳大学医院(AOUS)免疫肿瘤科高级访问学者
美国约翰霍普金斯医院临床访问医生

个体化精准医学率先在肺癌领域突破和长足发展

王立峰教授：肺癌的发病率和死亡率不容乐观，我国原发性肺癌位居恶性肿瘤发病和死亡的首位。统计数据显示，2016年我国肺癌新发病例约82.81万，发病率为59.89/10万，死亡率为47.51/10万^[1]。

近年来靶向和免疫治疗极大改善晚期肺癌患者的治疗现状，也带来晚期NSCLC患者5年生存率的不断攀升，2012年~2018肺癌5年生存率已经由5%提升至23%^[2]。相比历史数据这已经是很大的进步，但横向对比，与5年生存率较好的甲状腺癌（98%）、前列腺癌（97%）等预后较好的瘤种相比，肺癌5年生存率显然不尽如人意，仍有很大差距。因此需要进一步优化治疗方式，不断开拓新的治疗手段。

个体化精准医学率先在肺癌领域取得了长足进步和应用。对于驱动突变阳性肺癌患者来说，已经有多个靶点不断被攻破并有相应靶向药物可及，包括最早的EGFR敏感突变、ALK融合、ROS1融合，随着科学技术的不断发展，越来越多靶点被攻克包括KRAS突变、BRAF突变、NTRK融合、RET融合以及HER2等靶点。不断有研究发现有新药可以攻克罕见驱动基因突变，该领域新靶点和新药物的上市或研发都将助力未来驱动基因突变阳性NSCLC患者预后的改善。

自免疫治疗在临床应用以来，对于驱动基因突变阴性患者，临床上主要采用以免疫治疗为基础的治疗策略，对于PD-L1高表达人群，可以选择免疫单药治疗，对于PD-L1阴性患者，可采用化疗联合双免，联合抗血管生成药物等的多种联合模式。

免疫联合治疗用于晚期NSCLC，百家争鸣，百花齐放

王立峰教授：目前在肺癌领域，至少有十几种国产或进口的PD-1单抗或PD-L1单抗在临床上可用，可谓百花齐放，百家争鸣。其应用从最早的二线单药治疗逐步拓展到局部晚期/转移性NSCLC一线联合化疗为主的手段。既往二线单药治疗时，仅观察到部分患者有效，因此后续探索并采用了免疫联合化疗等的联合治疗模式，临床策略的改变为更多患者带来获益。另外，免疫联合化疗具有互相协同抗肿瘤的理论基础，理论上化疗可诱导新抗原的释放，促进抗原递呈细胞对免疫细胞的激活，从而增加免疫治疗的疗效。

国产免疫检查点抑制剂联合化疗在晚期NSCLC领域取得了很大突破，包括临床比较常见的替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、斯鲁利单抗等。替雷利珠单抗最大优势是，一线免疫联合化疗用于非鳞状或鳞状、驱动突变阴性晚期NSCLC患者适应症已获批，对于既往未接受过免疫治疗的患者，替雷利珠单抗单药适应症也在国内获批，且这三种适应症均已纳入医保。对于广大中国肺癌患者来说，有不同应用方式的医保覆盖非常重要。可以保证患者以最少的经济成本获得最有效的治疗方式。

免疫治疗不断拓展临床应用，四大挑战有待解决

王立峰教授：免疫治疗在NSCLC领域拓展了全新的治疗模式，为很多患者带来临床获益，但是任何新事物，面临机遇时同样面临着挑战。从免疫治疗发展方向来看，有四大类热点问题受到关注。第一，免疫耐药问题，包括原发性耐药和继发性耐药，对于这两种耐药模式，临床上要解决的是尽可能扩大从初始免疫治疗中获益的患者比例，即克服原发性耐药，以及如何让免疫治疗有效患者维持更长时间，即延缓继发性耐药。归根结底还是要采取免疫为基础的治疗策略。目前除了免疫联合化疗外，还有多种其他联合策略正在探索中，包括免疫联合放疗、抗血管生成药物、双免疫治疗、新型特异性双抗类药物等探索都在进行中。通过不断探索，相信未来能不断提高免疫治疗获益的患者比例及获益持续时间。

第二，免疫治疗最开始从晚期患者的后线走到一线，又在不可手术局部晚期患者巩固治疗中取得突破，目前更多研究在探索术前新辅助和术后辅助免疫治疗的结果，通过不断战线前移，期望能达到治愈肺癌的目的。今年学术会议上公布了很多成果，大型III期研究聚焦在术前新辅助免疫联合化疗再行手术＋术后辅助免疫治疗的模式，在EFS改善方面给我们带来了非常惊喜的数据。但该领域存在很多没有解决的问题，包括最合适、最优选的治疗模式以及选择合适人群等方面的问题。

第三，生物标志物。目前免疫治疗通常根据患者疾病分期、PD-L1表达情况进行综合治疗。未来，希望通过探索出组合的生物标志物以筛选出真正最能从免疫治疗获益的人群。对于预计不能从免疫治疗获益的人群可采取合适的联合治疗手段以提高疗效，以及发现可能发生较严重免疫治疗毒性反应的患者而最大可能的规避风险。

第四，需要将免疫治疗疗效最大化，安全性最优化。免疫治疗是涉及全身多个器官和系统的治疗方式。对治疗过程可能出现的不良反应做到早期发现、监控和管理，是对医院综合团队的挑战之一。因此，包括南京鼓楼医院在内的很多综合医院多年前就已开始了关于免疫不良反应多学科团队的管理，旨在通过多学科团队齐心协力的合作，让接受免疫治疗的患者治疗过程中风险最低。

免疫治疗拓展新领域，期待未来更多研究数据

王立峰教授：2023年已经过半了，肿瘤领域大型的学术会议例如AACR、ASCO都已结束，临床医生有序学习了相关会议内容。在今年ASCO会议中比较吸引人的研究主要是术前新辅助及术后辅助免疫治疗的探索。例如大家高度关注的KEYNOTE-671研究，中国学者开展的Neotorch研究和今年AACR大会上公布AEGEAN研究，这三项研究虽然采用了不同的PD-1/PD-L1单抗，但都共同探索了免疫＋化疗用于术前新辅助，再进行手术，及术后辅助免疫治疗的模式。从结果可见，这种治疗方式可改善患者术后EFS获益。一种新的治疗模式会引发更多探索，生物标志物的探索，最优化的治疗方式等都是未来需要进一步回答的问题。

另一个令人感兴趣的领域是免疫治疗在EGFR阳性患者中的应用，这部分患者初始治疗耐药后单用免疫治疗疗效不佳。对于这部分患者，免疫治疗是否有一席之地，以免疫治疗为基础的治疗在EGFR阳性患者中是否会扮演更重要的角色，值得探索。我们看到，今年ASCO会议上公布的KEYNOTE-789研究探索了EGFR-TKI耐药后免疫联合化疗的应用，遗憾的是免疫＋化疗对比单纯化疗并未改善EGFR-TKI耐药后患者的预后。实际上在该领域，既往ORIENT-31研究探索了免疫＋抗血管生成药物＋化疗对比单纯化疗的结果，四药联合模式有一定程度获益，IMpower150亚组分析显示四药联合模式也有获益。这种模式是否能真正解决EGFR-TKI耐药和免疫治疗疗效不敏感的问题，有待进一步探索。未来IMpower151中国数据可能也会给临床医生带来更多启示。

免疫＋化疗用于EGFR阳性患者不可行，未来的方向可能有：第一，通过合适的生物标志物筛选出能从免疫治疗中获益的EGFR阳性患者。第二，通过联合其它治疗手段，包括细胞治疗、个体化疫苗治疗等，让这部分患者对免疫治疗有更好的应答。

结语

肺癌领域的发展突飞猛进，新型药物、治疗方式和手段越来越多，这给临床医生也提出了更多挑战和更高要求，临床医生需要不断学习和交流。相信未来在靶向和免疫治疗领域会有更多新药和新型治疗方式的突破，最终惠及中国肺癌患者。

参考文献

[1] Kang, J, Zhang, C, Zhong, W-Z. Neoadjuvant immunotherapy for non–small cell lung cancer: State of the art. Cancer Commun. 2021; 41: 287– 302. https://doi.org/10.1002/cac2.12153
[2] Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023 Jan;73（1）:17-48.doi: 10.3322/caac.21763. PMID: 36633525.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

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