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JCO|阿替利珠单抗联合化疗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌伴脑转移初治患者的II期试验（Atezo-Brain，GECP17/05）

2023年09月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是转移至中枢神经系统（CNS）的最常见实体瘤，约四分之一的IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在诊断时存在脑转移。历史上，全脑放疗（WBRT）一直是晚期NSCLC患者脑转移治疗的基石，尤其是当立体定向放射外科（SRS）和手术不可行或不适用时。然而，WBRT的使用已经减少，因为生存获益有限及其对认知功能和生活质量（QOL）的负面影响，并且因为新出现的证据表明SRS可能使脑转移中疾病负担较高的患者受益。此外，靶向治疗改变了EGFR和ALK阳性肿瘤的无症状脑转移患者的临床管理，使得局部治疗可以推迟。对于具有脑转移的肺癌患者，亟需有效且安全的治疗选择。

III期临床试验的几项事后探索性分析显示，与单独化疗相比，无论是否存在脑转移，化疗联合免疫治疗均改善了总生存期（OS），然而，这些试验并非专门设计用于评价化疗联合免疫治疗的颅内疗效，并排除了接受皮质类固醇治疗剂量高于每日10 mg泼尼松或同等剂量的患者。

Atezo-Brain研究评价了阿替利珠单抗联合化疗治疗伴有未经治疗的脑转移的晚期NSCLC患者（传统上被排除在试验之外的人群）的疗效。本报告中提供了最终分析。

研究方法

这项单臂II期临床试验招募了晚期非鳞状NSCLC患者，这些患者患有未经治疗的脑转移瘤，且经药物治疗后无神经系统症状或无症状。地塞米松每日一次，不超过4mg。阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞治疗4-6个周期后，阿替利珠单抗+培美曲塞治疗直至疾病进展，最长治疗时间为2年。主要终点是确定12周无进展生存（PFS）率和前9周内≥3级不良事件的发生率。使用神经肿瘤学脑转移标准中的缓解评估来评估颅内结局。

研究结果

患者和疾病特征

研究入组于2018年11月至2019年12月期间完成，40例患者入组。基线患者特征见表1。中位年龄为62.5岁。29例（72.5%）患者为男性，大多数有吸烟史（85.0%）。大多数患者（92.5%）脑转移与肺癌同时诊断。20例患者（50.0%）的PD-L1表达≥1%，18例患者（45.0%）为阴性，2例患者（5.0%）未知。每例患者脑转移的中位总数为5，范围为1-20。每例患者所有靶病灶总和的中位尺寸为13mm，范围为10-42mm。22例（55.0%）患者在入组研究前一周内接受地塞米松治疗，以控制神经系统症状，并在整个研究期间持续给药，不考虑培美曲塞前驱用药。

表1.患者基线特征

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疗效

由于在任何时候均未达到无效或不可接受毒性的界限（NR），因此研究已完成。 12周时的总体PFS率为62.2%（95% CrI，47.1-76.2），高于预期的50%。17例患者（42.7%）具有确认的颅内缓解（12例PR和5例完全缓解[CR]），而17例患者疾病稳定（SD），5例疾病进展（PD）。中位颅内缓解时间为82天，CNS缓解患者中位颅内DOR为14个月。18例患者（45%）实现了全身缓解（17 例 PR和1 例CR），16例患者SD，4例患者PD。除6例（15%）患者外，大多数缓解在大脑和身体中一致。3例患者发生全身性进展伴脑部SD，3例患者发生颅内进展伴全身性PR或SD。在一项探索性分析中，接受糖皮质激素治疗的患者（50%）与未接受糖皮质激素治疗的患者（38.9%）的颅内ORR相似。正在接受皮质类固醇治疗（52.6%）或未接受皮质类固醇治疗（44.4%）的患者之间的全身ORR也一致。根据PD-L1表达，未观察到颅内或全身ORR存在差异。

表2.疗效结果

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图1.根据RECIST 1.1版（红色条形图）和RANO-BM（蓝色条形图）绘制的最佳ORR瀑布图

最短随访27个月，中位颅内PFS为6.9个月（95%CI，4.7-11.9;图2A），中位全身PFS为8.9个月（95%CI，6.7-13.8;图2B）。中位OS为11.8个月（95%CI，7.6 - 16.9;图2C）。估计的1年和2年OS率分别为50%（95% CI，36.7 - 68.2）和27.5%（95% CI，16.6-45.5）。根据PD-L1表达和基线皮质类固醇，未观察到OS的显著差异。然而，PD-L1≥1%患者的2年OS率为40.0%，而PD-L1 <1%患者的2年OS率为16.7%。

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图2.（A）基于RANO-BM的颅内PFS和（B）基于RECIST v1.1的全身PFS的Kaplan-Meier图。(C)OS的Kaplan-Meier图。

颅内进展时的治疗

在研究期间，24例患者（60%）因PD接受了脑部放疗。16例患者接受WBRT，8例患者接受SRS。至脑部放疗的中位时间为10.9个月。13例患者在接受脑放疗前死亡，主要原因是与颅外进展相关的并发症。中位EFS（定义为从入选至脑放疗或死亡的时间）为7.6个月。

毒性

卡铂的中位周期数为4，阿替利珠单抗和培美曲塞的中位周期数为8; 3例患者完成了计划的2年治疗。前9周内3-4级毒性的发生率为27.5%，低于35%的预定界限。在前9周内未报告5级不良事件。所有神经系统不良事件（不考虑与全身治疗的因果关系和发生时间）见表3。大多数神经系统不良事件为1级和2级，仅5例患者（12.5%）发生3-4级神经系统毒性，包括1例患者发生4级幻觉，2例患者发生3级癫痫发作，各1例患者发生3级坐骨神经痛和脊髓压迫。至出现给药相关神经毒性的中位时间为NR，至出现任何神经毒性的中位时间为15.7个月。在整个研究期间，总体健康状况和总体QOL评分保持不变。

表3. 所有患者中神经系统事件的发生率（不考虑其相关性）及其在任何时间的发生率

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28例患者（70%）发生了3-4级治疗相关不良事件，但仅7例（17.5%）被视为严重：急性肾损伤和肺炎各2例，肾炎、肺栓塞和发热性中性粒细胞减少症各1例。1例患者发生了5级毒性，包括发热性中性粒细胞减少症和败血症，认为与化疗相关。

研究结论

阿替利珠单抗联合卡铂和培美曲塞在伴有未经治疗的脑转移的晚期非鳞状NSCLC患者中显示出活性，且安全性特征可接受。

参考文献

Nadal E, Rodríguez-Abreu D, Simó M, et al. Phase II Trial of Atezolizumab Combined With Carboplatin and Pemetrexed for Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Untreated Brain Metastases (Atezo-Brain, GECP17/05). J Clin Oncol. 2023 Aug 21:JCO2202561. doi: 10.1200/JCO.22.02561.

责任编辑：Echo
排版编辑：Echo

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