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砥砺前行，不断突破：聚焦CDK4/6抑制剂强化辅助治疗之路

2023年09月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着乳腺癌预防意识的提高以及早期筛查力度的加强，早期乳腺癌确诊率不断增加^[1]。对于早期乳腺癌患者，其治疗目标为实现治愈。HR+/HER2-乳腺癌作为最常见的乳腺癌亚型，长期以来内分泌治疗都是其标准辅助治疗手段，但即使接受标准辅助治疗，仍有约30%的高危患者会复发，进展为无法治愈的转移性疾病^[2]。如何进一步降低复发风险，提高治愈机会成为临床关注热点。

从晚期到早期

CDK4/6抑制剂应用不断前移

CDK4/6抑制剂的出现，大大改善了HR+/HER2-乳腺癌患者生存，目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为晚期HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗方案。基于CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中的卓越表现，研究者开始将CDK4/6抑制剂的应用向“早期辅助”推进。2020年，CDK4/6抑制剂强化辅助治疗早期乳腺癌的3项大型III期研究结果首次披露，分别是PALLAS（哌柏西利）、PENELOPE-B（哌柏西利）以及monarchE（阿贝西利）。但只有monarchE研究取得了阳性结果^[3]。该研究纳入了5637例淋巴结阳性HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者（队列1：阳性淋巴结≥4枚或阳性淋巴结1-3枚且具有组织学3级(G3)/肿瘤≥5cm；队列2：阳性淋巴结1-3枚未达到G3/肿瘤≥5cm但Ki-67≥20%），结果显示，与单用内分泌治疗相比，阿贝西利联合内分泌治疗2年无浸润病变生存和无远处复发生存显著获益。基于该研究结果，阿贝西利于2021年相继获美国FDA及中国NMPA批准用于HR+/HER2-、淋巴结阳性、高复发风险且Ki-67≥20%早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为首个且唯一获批辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌的CDK4/6抑制剂。

随着monarchE研究随访时间的延长，阿贝西利联合内分泌治疗组持续显示出临床获益。中位随访42个月结果显示^[4]，与单独内分泌治疗相比，阿贝西利联合内分泌治疗组无浸润性疾病生存(iDFS)和无远处复发生存(DRFS)均有临床意义的显著改善且绝对获益百分比持续增加，两组4年iDFS的绝对值差异扩大至6.4％(85.8% vs 79.4%)，复发风险降低34%(HR:0.664，95% CI:0.578-0.762，p<0.0001），无论Ki-67评分高低。在中国早期高危HR+/HER2-乳腺癌患者中，阿贝西利亦观察到了与全球人群一致的疗效^[5]，且随着随访时间的延长，阿贝西利联合内分泌治疗组iDFS(HR = 0.563，95%CI：0.343-0.923)和DRFS(HR=0.586，95%CI：0.341-1.006)获益愈加明显，进一步巩固了阿贝西利强化辅助治疗的地位。也正是基于最新的循证证据，近期，阿贝西利扩展适应症获中国NMPA批准，取消了Ki-67的限制。

图1 Monarch E研究中国人群iDFS 和DRFS^[5]

其实早在阿贝西利早期适应症首次获批时，业内就对Ki-67作为筛选阿贝西利辅助治疗获益人群标准存在争议。一方面，Ki-67检测在各个试验中具有明显差异且确定Ki-67高表达的最佳临界值尚未确定，范围从5%~30%均有^[6]。另一方面，monarchE研究中Ki-67＜20%人群也可从阿贝西利强化辅助治疗中获益，且monarchE研究队列1中高达73.5%的Ki-67＜20%患者具有≥4个阳性淋巴结，潜在复发风险更高，仅通过Ki-67将这部分患者排除在外并不合适^[7]。目前，在中国，阿贝西利辅助治疗的适用人群为≥4枚阳性淋巴结，或1-3枚阳性淋巴结且G3/肿瘤≥5cm/Ki-67≥20%的HR+/HER2-早期乳腺癌患者。去除Ki-67的限制，将使更多早期乳腺癌患者获益于CDK4/6强化辅助治疗。

除阿贝西利外，来自瑞波西利早期辅助治疗的III期NATALEE研究^[8]也在2023 ASCO大会上公布了积极结果。相比单用内分泌治疗，瑞波西利联合内分泌辅助治疗可显著改善HR+/HER2-早期乳腺癌iDFS（3年iDFS率：90.4% vs. 87.1%，HR=0.748[0.618-0.906]; p=0.0014）。不过截至目前该研究结果尚未发表全文，瑞波西利也尚未在全球获批用于HR+/HER2-乳腺癌早期适应症。

期待纳入医保，惠及更多患者

创新药物纳入医保不仅有助于减轻用药负担，保障患者的用药可及性，也有助于提高基层医疗平台对肿瘤防治的综合能力，惠及更多基层患者。纵观国内目前已获批的CDK4/6抑制剂，阿贝西利、哌柏西利、达尔西利三款CDK4/6抑制剂已纳入2022国家医保目录，报销适应症主要为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗；瑞波西利尚未纳入医保目录。已纳入医保目录的CDK4/6抑制剂中，阿贝西利是最早纳入医保目录的，也是唯一国家医保覆盖晚期双适应症的CDK4/6抑制剂。但在早期乳腺癌领域，目前医保目录内并无CDK4/6抑制剂纳入。

随着2023医保目录调整工作的陆续开展，我们看到，阿贝西利提出了扩大医保范围，新增高危早期乳腺癌适应症的申请。如果阿贝西利早期适应症被纳入医保，将成为首款医保同时覆盖早期和晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂，填补高危早期乳腺癌辅助治疗目录空白的同时，也将让更多乳腺癌患者能够用得上、用得起好药，减少复发风险及获得长期生存。期待未来HR+/HER2-乳腺癌患者有更多的治疗选择，拥有更多治愈机会。

参考文献

1. Xu M, Tang Q, Li M, Liu Y, Li F. An analysis of Ki-67 expression in stage 1 invasive ductal breast carcinoma using apparent diffusion coefficient histograms. Quant Imaging Med Surg 2021;11(4):1518-1531.
2. Stephen R D Johnston et al. Lancet Oncol. 2023 Jan;24(1):77-90.
3. Rastogi P. Presented at: SABCS 2020. Abstract GS1-01.
4. Johnston SRD, et al. Lancet Oncol.2023;24(1):77-90
5. Zhimin Shao, et al.2023 ESMO BC abstract 107P
6. Hicks D, O'Regan RM. Improving Outcomes for High-Risk Hormone Receptor-Positive Breast Cancer With CDK Inhibition. J Clin Oncol. 2022 Feb 24:JCO2102850.
7. Tarantino P,et al. Ann Oncol. 2022 Mar;33(3):234-238.
8. Dennis J. Slamon, et al. 2023 ASCO abstract LBA 500.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-yanyan