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聚焦KRAS G12C突变肺癌：KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的临床特征、治疗模式与预后

2023年10月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

RAS突变是人类肿瘤中最常见的致癌突变类型，并以KRAS突变为主，在肺癌中发生率为20-40%。KRAS此前一直被认为是“不可成药”的靶点，直到KRAS G12C靶向治疗的突破。本文通过大规模真实世界队列探索了晚期NSCLC KRAS G12C突变发生率、患者临床特征、治疗模式和生存结局，以期帮助临床医务工作者对此突变有一个更全面的认知。本文已于2023年4月发表于Lung Cancer（影响因子：5.3）。

背景

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS G12C是最常见的突变之一，在西方人群中约占所有突变的13%。在过去的几年里，肿瘤生物学研究的进步加速了KRAS G12C抑制剂的研发。基于单臂、多中心、I/II期CodeBreak 100研究的结果，KRAS G12C抑制剂于2021年5月获得美国食品和药物管理局（FDA）的加速批准。后续开放标签、III期CodeBreaK 200研究证实，相较于多西他赛标准治疗，KRAS G12C抑制剂治疗可改善含铂双药及免疫检查点抑制剂治疗后进展的局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者的无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）改善不显著。

在KRAS G12C靶向治疗药物问世之前，此类患者的治疗选择仅限于化疗，直到2015年抗PD-1/PD-L1治疗的成功研发。然而，在引入抗PD-1/PD-L1治疗后，丹麦KRAS G12C突变NSCLC患者的肿瘤特征、治疗模式和临床结局仍然未得到很好的描述。利用丹麦国家癌症信息登记处数据，本文对引入抗PD-1/PD-L1治疗后的晚期NSCLC人群KRAS G12C突变发生率、患者特征和生存结局进行分析。

结果

在17,362例诊断为I-IV期NSCLC的患者中，7,440例（43%）为晚期（IIIb/c或IV期）患者。在晚期NSCLC患者中，40%（2,969/7,440）的患者在开始一线治疗（LOT1）之前进行了KRAS突变检测。在进行KRAS检测的NSCLC患者中，任意KRAS突变（G12C和非G12C）的发生率为41%（1,228/2,969），KRAS G12C的发生率为11%（328/2,969），KRAS、EGFR和ALK均为野生型（三重WT）的发生率40%（1,185/2,969）。在所有NSCLC患者中，60%的患者至少接受了LOT1，在研究期间，大约五分之一的总体患者（24%）、KRAS G12C（19%）、任意KRAS突变（21%）和三重WT（23%）NSCLC患者接受了二线治疗（LOT2）。

如表1所示，无论KRAS突变状态如何，多数晚期患者在诊断NSCLC时即为IV期，最常见的组织学类型为腺癌（4,449/7,440，60%）。相较于与总体、任意KRAS突变和三重WT NSCLC患者相比，KRAS G12C突变患者更有可能是女性（67%）和吸烟者（86%）。KRAS G12C突变NSCLC患者PD-L1表达水平≥50%的比例（54%）高于任意KRAS突变（46%）、三重WT（36%）和总体（38%）NSCLC患者。与接受过系统治疗的患者相比，从未接受系统治疗的患者（占所有NSCLC患者的40%）年龄更大（中位数：74 vs 69岁），收入和教育水平较低，查尔森共病指数评分较高，ECOG体能状态较差。

表1. 诊断为晚期NSCLC的患者临床病理学基本特征

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在所有晚期NSCLC患者中，75%的患者在LOT1前有基因检测记录。从诊断NSCLC到报告基因检测结果的中位时间为13天。KRAS G12C突变患者基本都进行过ALK（>98%）和EGFR（90%）变异检测。极少（n<5）KRAS G12C突变患者合并有EGFR或ALK共突变。在有基因检测结果的患者中，与EGFR和ALK相似，ROS和BRAF变异也与KRAS G12C突变互斥。

在总体、任意KRAS突变和三重WT NSCLC患者中，最常见的LOT1方案是以铂为基础的化疗（不含抗PD-1/ PD-L1），而KRAS G12C患者最常见的LOT1方案是抗PD-1/PD-L1单药治疗。在KRAS G12C患者中，59%的LOT1和35%的LOT2接受了任意抗PD-1/PD-L1治疗（抗PD-1/PD-L1单药治疗或联合以铂为基础的化疗），该比例高于总体、任意KRAS突变和三重WT NSCLC患者。

在所有亚组中（KRAS G12C、任意KRAS突变、三重WT和全体NSCLC患者）OS数据相似（图1）。无论在哪个亚组，与PD-L1<1%和1%-49%的患者相比，PD-L1≥50%的患者的OS均更长。与接受系统治疗的患者相比，未接受系统治疗的患者的中位OS更短。根据LOT1治疗类型进行分组，接受TKI治疗的患者OS最长。无论在哪个亚组，接受抗PD-1/PD-L1治疗（联合或不联合含铂化疗）的患者都比接受单纯含铂化疗的患者OS更长。

图片2.png 图1. 在不同PD-L1表达水平的亚组中，比较携带不同突变类型的晚期NSCLC患者的总生存期。

结论

该项研究显示，被诊断为晚期NSCLC的患者中，KRAS G12C突变发生率为11%，女性、吸烟者更有可能发生KRAS G12C突变，此类患者长期预后与携带任意KRAS突变、三重WT及总体NSCLC患者相当。

参考文献

Frost MG, Jensen KJ, Gotfredsen DR, et al. KRAS G12C mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Characteristics, treatment patterns and overall survival from a Danish nationwide observational register study. Lung Cancer. 2023;178:172-182. doi:10.1016/j.lungcan.2023.02.021。

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-122031；过期日期：2023-12-13

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯- Olivia