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再放e彩丨曹依群教授-解读溶瘤病毒治疗和高级别胶质瘤中的最新临床试验

2023年09月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

曹依群

复旦大学附属肿瘤医院神经外科主任
复旦大学附属肿瘤医院神经肿瘤MDT 首席专家
复旦大学附属肿瘤医院脊柱肿瘤诊治中心副主任
中国抗癌协会肿瘤神经病学专业委员会副主任委员
第一届上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员
中华医学会神经外科学分会脊柱脊髓病学组委员
中国脑转移瘤多学科诊疗疗协作组委员
中国临床肿瘤学会神经肿瘤专业委员会委员
中国抗衰老促进协会神经外科专业委员会委员
中国研究型医院学会脊髓脊柱专业委员会委员
上海市抗癌协会理事
上海市医学会神经外科专业委员会脊髓脊柱组委员等

改善脑胶质瘤患者的预后并提高其生活质量，是神经肿瘤学领域的学者们所孜孜不倦追求的目标。

针对脑胶质瘤的恶性本质，各种临床前和临床试验正在不断探索新的治疗方法，如基因治疗、免疫治疗和病毒治疗。溶瘤病毒在近年得到广泛关注，首先我们简要介绍其作用机制和背景。

溶瘤病毒

溶瘤病毒(oncolytic virus, OV)：通过基因改良的病毒或减毒无害的病毒选择性地在癌症细胞内复制，诱导癌症细胞死亡而又保存正常细胞。

溶瘤病毒的抗肿瘤作用机制主要通过两个机制实现：

溶瘤病毒对癌细胞异常表达的细胞表面蛋白具有天然趋向性（tropism），能具有选择性地在肿瘤细胞内复制，导致肿瘤细胞破裂和溶解；
通过诱导肿瘤细胞坏死，改变肿瘤微环境，从而激发生物体的免疫系统介导的全身抗肿瘤免疫反应。

溶瘤病毒类型

临床上通常使用经过人为基因改造的溶瘤病毒，可减弱病毒致病性，增强免疫原性等。目前常用的病毒株以腺病毒、牛痘病毒、疱疹病毒和细小病毒H1为代表。

如腺病毒（adenovirus）本身不是溶瘤病毒，科学家们对其进行了基因改造，使其具有溶瘤病毒的特性，从而能够用于溶瘤疗法。

溶瘤病毒的给药途径有多种方式，选择取决于具体情况。常见的溶瘤病毒给药途径包括：

局部注射：将溶瘤病毒直接注射到肿瘤局部区域及其附近。
静脉注射：通过静脉输液的方式将溶瘤病毒引入患者体内，使其通过血液循环到达肿瘤部位。
脑室注射：对于脑部肿瘤，可以选择将溶瘤病毒注入脑室，使其通过脑脊液分布到脑肿瘤区域。
直接肿瘤注射：在手术切除肿瘤后直接向手术区域注射溶瘤病毒，针对肿瘤内部或手术后残留的肿瘤组织。
肿瘤周围注射：注射到肿瘤周围组织，旨在覆盖可能存在癌细胞的周围区域，防止肿瘤复发或转移。

临床开发中潜在的溶瘤病毒组合策略

溶瘤病毒通常耐受良好，可以安全地与其他癌症治疗策略相结合，通过其他机制介导肿瘤杀伤。这些联合策略包括：细胞毒化疗药物、分子靶向疗法、免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）以及放疗。

今天为大家带来解读的是2023年9月发表在Lancet Oncol .【IF：54.4】上的精彩文献，这是一项在高级别胶质瘤患者中的首次人体Ⅰ期剂量递增试验，其溶瘤病毒组合策略的创新价值和未来值得我们期待。

研究结论

该试验(NCT01811992)联合了细胞毒性和免疫刺激基因疗法：注射表达HSV1-TK和Flt3L的腺病毒载体来治疗新发高级别胶质瘤患者
结果显示，该治疗方案耐受性良好，最大耐受剂量未达到。总体生存期中位数为21.3个月
研究认为该联合治疗在高级别胶质瘤患者中具有安全性和可行性，值得在第1b/2期临床试验中进一步研究

研究背景

Ad-HSV1-TK是一种腺病毒介导的溶瘤病毒，可在感染的癌细胞内表达单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK：HSV1，人类单纯疱疹病毒1型；TK: Thymidine kinase, 胸苷激酶）基因。能在直接杀死癌细胞的同时释放引起免疫系统过度刺激的蛋白，从而激活免疫途径
Valacyclovir: 抗病毒药物，可用于治疗单纯疱疹病毒感染
HSV1-TK 能磷酸化 Valacyclovir，将其转化为导致分裂的高级别胶质瘤细胞死亡的核苷类似物 (条件性细胞毒性疗法)，这一独特的溶瘤病毒与细胞毒性联合疗法在III期试验中已有尝试(EudraCT: 2004-000464-28, PMID: 23850491)，但很可惜未能提高生存期
Flt3L(FMS-like tyrosine kinase 3 ligand，FLT3配体)的共表达加入能招募树突状细胞，作为免疫刺激疗法进一步刺激抗肿瘤免疫反应提高疗效

研究目的

本研究旨在评估表达HSV1-TK(Ad-hCMV-TK)和Flt3L(Ad-hCMV-Flt3L)的腺病毒载体在新发高级别胶质瘤患者中的安全性和活性

研究方法

3+3设计的1期开放标签剂量递增试验，分为6组；纳入18-75岁符合高级别胶质瘤诊断的新发可大体全切除未经治患者
药物注入：手术切除病灶后将总计2毫升腺病毒载体混合液注入切除腔壁，分布到20个部位，每个部位注射0.1毫升
Valacyclovir治疗：在载体给药后的第1-3天，患者接受Valacyclovir，每次口服2克，每天三次，共进行两个14天的疗程
主要终点：Flt3L和TK腺病毒的最大耐受剂量；次要终点：总生存期

研究结果

18例患者中有17例(95%)胶质母细胞瘤，1例(5%)间变性室管膜瘤。所有肿瘤均为IDH野生型，7例(39%)存在MGMT启动子甲基化
6位患者(33%)出现1-3级TRAEs：包括消化不良、肾功能异常、头晕、脑病、头痛、癫痫、混乱、幻觉、急性肾损伤和皮疹等
10位患者(56%)出现严重不良事件，一例因肺囊虫肺炎呼吸衰竭并死亡，与研究治疗无关。其他严重不良事件大多与研究治疗无关
未观察到双重载体治疗相关剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量
中位总生存期为21.3个月(95%CI: 11.1~26.1)；12个月总生存率为72·2%(95%CI: 45.6~87.0); 24个月总生存率为38·8%(95CI: 17.5~60.0)
通过免疫组化分析复发肿瘤样本证实了治疗引起免疫应答：
发现治疗后T细胞和CD8+细胞显著增加; 免疫细胞密度明显增加
通过病理学分析证实了肿瘤中的HSV1-TK持续表达
通过血清学分析证实了血清中Flt3L浓度增加

专家漫谈

既往近60项针对脑肿瘤的病毒基因治疗试验临床结果(如总体生存) 远未达到预期，只有少数患者显示出长期生存。
该I期试验核心创新点在于将两种不同的腺病毒载体应用于高级别胶质瘤的治疗，将细胞毒性与免疫刺激治疗作为溶瘤病毒联合策略，在人体中展示了HSV1-TK的持久存在，Ad-hCMV-Flt3L是首次在人体中使用。
研究中患者中位总生存期为21.3个月，高于已报道的高级别成人原发性脑胶质瘤总生存期(14-16个月)。虽未达到最大耐受剂量，安全性和可行性提示该疗法具有临床潜力。研究提示调控基因表达是潜在策略之一，但有待进一步研究。

参考文献

1.     Lancet Oncol . 2023 Sep;24(9):1042-1052.
2.     Nat Rev Drug Discov . 2015 Sep;14(9):642-62.
3.     Nat Rev Clin Oncol . 2023 Mar;20(3):160-177.

*仅供医疗卫生专业人士学术参考之用（请勿分发或转发）
*本文提及的药品和相关适应症尚未获得国家药品监督管理局的批准

ZMCNNP20230920001 Expire Date 2024/09/20

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