【小编荐言】当前已有探索性及验证性研究表明，消融联合免疫方案对晚期HCC的治疗具有应答性，但缺乏严谨的对照研究证实这一联合治疗模式的疗效及安全性。这项随机、对照、多中心、I/II期临床研究——特瑞普利单抗联合局部消融对比特瑞普利单抗单药用于经治不可切除肝细胞癌（HCC）的研究为这一问题提供了明确的循证依据。该研究发现，消融后第3天联合特瑞普利单抗方案相较于单药方案，可显著延长mOS（18.4个月 vs 13.2个月），降低死亡风险42%；改善mPFS（7.1个月 vs 3.8个月），降低疾病进展风险43%；并提高ORR（33.8% vs 16.9%）。这意味着消融后联合特瑞普利单抗方案是经治不可切除HCC的一种治疗新选择。
“特瑞普利单抗联合局部消融对比特瑞普利单抗单药用于经治不可切除肝细胞癌（HCC）的随机、对照、多中心、I/II期临床研究”，由中南大学湘雅医院放射科石亮荣教授团队主导开展。该研究数据近期已全文发表于国际知名期刊《临床肿瘤研究》（Clin Cancer Res，IF：11.5）上（点击文末“阅读原文”获取），文章的通讯作者为石亮荣教授，周春晖教授（中南大学湘雅医院）、 李琰教授（湖南中医药大学第一附属医院）、李家平教授（中山大学附属第一医院）、宋博天教授（华中科技大学同济医学院附属协和医院）为共同第一作者。
免疫治疗模式登上舞台，消融联合方案油然而生
肝细胞癌（HCC）是全球第三大癌症致死原因，在中国恶性肿瘤致死原因中位居第二。约70%的HCC患者在确诊时已处于晚期，无法接受根治性手术或局部治疗。尽管已有多种靶向药物可用于治疗晚期HCC，但患者5年生存率仍较低。近年来，随着多项III期临床研究结果的公布，免疫治疗逐步改变了晚期HCC的治疗格局，为HCC患者带来更多获益，但研究结果显示大多数晚期HCC患者仍未能获得满意的客观缓解。因此，有必要在免疫治疗及局部治疗的基础上探索新的联合治疗策略，以进一步提高治疗效果。
热消融是HCC常用的破坏癌灶的局部治疗方法，也为免疫治疗的联合模式提供了新思路。微波消融、射频消融和冷冻消融常被用于联合免疫治疗，达到协同抗肿瘤的目的。消融治疗能够使细胞内肿瘤相关蛋白暴露并释放大量免疫刺激因子，激活抗原特异性T细胞应答，使机体对肿瘤的免疫应答能力进一步增强，从而为免疫治疗提供更多机会。近来探索性和概念验证性研究发现，消融联合CTLA-4/PD-1抑制剂治疗晚期HCC具有应用潜力，但仍需要进行更严格的随机临床试验以验证联合治疗在晚期HCC中的安全性和有效性。基于以上理论及研究背景，特瑞普利单抗联合局部消融的I/II期随机对照性研究用于评估经治不可切除HCC患者的安全性和有效性研究油然而生。
对照设计缔造最优方案，硬核团队携手创造希望
这项随机、开放标签、多中心、I/II期临床研究在中国5家中心开展，纳入了18~75岁、Child-Pugh评分≤7分、ECOG PS 0~1分、至少有1个适合消融治疗病灶且经组织学/细胞学确诊的局部晚期/转移性、经治疾病进展或对既往系统性治疗耐受、治疗前经BCLC评级在B /C期不可切除的HCC患者。I期研究中，患者按照1:1:1随机分配至特瑞普利单抗单药组、消融术后第3天联合特瑞普利单抗方案组（特瑞普利单抗D3方案组）和消融术后第14天联合特瑞普利单抗方案组（特瑞普利单抗D14方案组）接受治疗，根据患者对治疗方案的客观应答，以确定最佳治疗方案，进入II期研究（图1）。基线时、治疗后进行影像学评估，直至疾病进展或停止治疗。根据NCI-CTCAE v4.0持续评估安全性。
图1 研究设计流程图
I/II期研究的主要终点是由独立评审委员会（IRC）根据mRECIST标准评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括根据mRECIST和irRECIST标准评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、至缓解时间（TTR）和缓解持续时间（DoR），以及安全性和耐受性。此外，研究还探索性评估了PD-L1表达、CD8+ TIL密度在预测疗效方面的作用，并回顾性评估了联合治疗组中消融治疗参数与非消融病灶缓解率之间的相关性。
生存缩瘤获益显著提高，肝癌二线患者迎来曙光
患者基线：从2019年6月20日至2021年8月20日，研究共纳入146例患者。其中男性患者123例（84%），HBV感染患者125例（86%），BCLC C期患者122例（84%）。
特瑞普利单抗联合局部消融，强效缩瘤，实现更高ORR
在I期研究中，共有48例患者接受治疗，每组16例。截至2020年2月20日，根据mRECIST标准评估，特瑞普利单抗单药组的ORR为18.8%，DCR为75.0%；特瑞普利单抗D3方案组在数值上比D14方案组对非消融病灶有更高的ORR（37.5% vs 31.3%），且消融病灶未见疾病进展。两组联合治疗组的DCR分别为75.0%和68.7%，均达到预设的疗效和安全性标准。基于特瑞普利单抗D3方案组方案获得更高ORR，该方案继续与特瑞普利单抗单药组进入II期研究。
综合I/II期研究结果发现，基于mRECIST标准评估，特瑞普利单抗D3方案组患者的ORR显著高于特瑞普利单抗单药组，分别为33.8%和16.9%（P=0.027）；两组的DCR相同，均为78.5%；中位TTR分别为1.8个月和3.3个月（P=0.092）；中位DoR分别为11.9个月和9.3个月（P=0.068）（图2）。根据irRECIST标准评估的结果与之相似（表1）。
表1 肿瘤缓解情况
图2 肿瘤缓解情况
特瑞普利单抗联合局部消融，mOS长达18.4个月，降低死亡风险42%
截至2022年11月20日，中位随访时间为15.5个月（特瑞普利单抗单药组14.2个月，特瑞普利单抗D3方案组19.2个月），特瑞普利单抗D3方案组患者的PFS显著优于特瑞普利单抗单药组，两组的中位PFS分别为7.1个月和3.8个月（HR 0.57，P<0.001）（图3）。
特瑞普利单抗D3方案组的中位OS较特瑞普利单抗单药组延长近6个月，分别为18.4个月和13.2个月（HR 0.58，P=0.005），降低死亡风险42%（图3）。
图3 PFS、OS生存曲线
安全性方面，12%（18/145）的患者发生了3-4级AE，治疗组之间发生的不良反应事件的差异性不超过5%。其中，特瑞普利单抗组6例（9%），特瑞普利单抗D3方案组8例（12%）和D14方案组4例（25%）。在D3方案组中，1例患者发生了5级治疗相关性肺炎，5例（9%）患者因AE而停止了特瑞普利单抗治疗。在HBV感染患者中，联合治疗方案中的AE发生率稍高于单药治疗方案（8% vs 6%），无HBV感染患者因AE终止治疗。
生物标志物探索方面，研究者回顾性地对55例来自于单药组和64例特瑞普利单抗D3组肿瘤患者的PD-L1表达及CD8+TIL密度进行了检测，并探究其与疗效得相关性。
特瑞普利单抗D3联合方案可使PD-L1阴性患者显著获得更长的OS和PFS
ORR方面，在特瑞普利单抗D3方案组和特瑞普利单抗单药组中，PD-L1阳性表达均与较高ORR相关。
PFS和OS方面，不同PD-L1表达亚组分析显示，在PD-L1表达阴性患者中，特瑞普利单抗D3方案组较特瑞普利单抗单药组显著延长了PFS（7.2个月 vs 3.6个月，P=0.008）和OS（18.3个月 vs 12.4个月，P=0.032）。在PD-L1表达阳性患者中，特瑞普利单抗D3方案组的PFS（10.8个月 vs 5.7个月）和OS（26.2个月 vs 16.2个月）在数值上优于特瑞普利单抗单药组，但无显著差异（图4）。
图4 不同PD-L1表达患者的PFS、OS生存曲线
无论CD8+ TIL密度高低，特瑞普利单抗D3联合方案可使患者获得更长OS和PFS
ORR方面，无论CD8+ TIL密度如何，特瑞普利单抗D3方案组患者的较单药组在数值上获得更高的ORR。
PFS和OS方面，在两个试验组中，CD8+ TIL高密度均与更长PFS（单药组P=0.016 ; 特瑞普利单抗D3方案组P=0.034）和OS (单药组 P＜0.001; 特瑞普利单抗D3方案组P＜0.001)显著相关。无论患者检测出的CD8+ TIL密度如何，特瑞普利单抗D3方案组与单药组相比均显著改善了PFS和OS。CD8+ TIL低密度组患者的中位PFS分别为6.8个月和3.2个月（P=0.026），中位OS分别为16.4个月和10.2个月（P=0.047）；高密度组患者的中位PFS分别为9.6个月和6.9个月（P=0.042），中位OS分别为25.0个月和14.2个月（P=0.027）（图5）。
图5 不同CD8+ TIL密度患者的PFS、OS生存曲线
ATV/TTV＞30%与更高ORR相关
特瑞普利单抗D3方案组患者的中位消融病灶数量为2个（范围：1~5个）。不同消融部位（肝内和肝外）、数量、消融病灶的绝对体积和消融技术亚组分析中，未观察到非消融病灶的ORR存在显著差异。消融病灶体积（ATV）占总肿瘤体积（TTV）的比例> 30%的患者的ORR高于比例< 30%的患者（43.3% vs 25.7%，P=0.189）。
免疫消融联合相得益彰，理论实践结合未来可期
在本研究设计中，局部消融可被视作为多灶性肿瘤疾病的免疫增强剂。既往有探索性研究首次报道了这一理念，19例患者接受局部消融联合CTLA-4抑制剂治疗后，其中5例（26%）患者的非消融病灶达到客观缓解。近期研究发现，在接受抗PD-1治疗期间出现疾病进展或疾病稳定的晚期HCC患者，联合RFA或MWA可将ORR从10%提高至24%。然而，这些研究均为非对照设计研究，无法明确局部消融对免疫疗法临床疗效的相对作用。本研究中，特瑞普利单抗联合局部消融显著提高了非消融病灶的ORR，并延长了近2个月的DoR，高ORR和长DoR最终转化为PFS和OS的获益。这些结果证实了局部消融的“远位效应”，能够有效地启动抗肿瘤免疫反应，联合特瑞普利单抗治疗后，增加了临床获益，使远处转移灶减小或消失。
本研究纳入的患者为多病灶BCLC B/C期不可切除HCC患者，确定哪些病灶应进行消融具有挑战性。之前的研究已经证实，经不完全RFA引起的局部残留病灶具有高度侵袭性，并对抗PD-1治疗具有耐药性。因此，在本研究中，研究者选择能够实现完全局部消融的病灶作为靶病灶。与以往大多数研究选择单个病灶进行局部消融的做法不同，本研究选择在一次消融术中治疗1~5个病灶。亚组分析显示，非消融病灶在不同消融部位、数量、绝对体积或消融技术方面没有显著差异。有趣的是，消融病灶体积占总肿瘤体积比例越高的患者，其非消融病灶的ORR也越高。这间接说明，消融病灶占肿瘤总体积较大的患者可能从联合治疗中获益更多。
既往研究表明，PD-L1表达或T细胞浸润等在预测晚期HCC患者对PD-1阻断治疗的反应性方面存在潜力，但不足以作为可靠的预测因子。在本研究中，无论在特瑞普利单抗单药组，还是特瑞普利单抗D3方案组，PD-L1表达和CD8+ TIL密度均与更高ORR和更长OS相关。此外，特瑞普利单抗D3方案组还显著改善了CD8+ TIL高和低密度以及PD-L1表达阴性患者的PFS和OS，表明局部消融可能促进免疫微环境不敏感患者从特瑞普利单抗治疗中获益。
局部消融可能引起全身炎症反应，导致多种血清细胞因子升高，通常持续3~15天，可能引发免疫相关AE。在本研究中，消融未增加特瑞普利单抗相关严重AE的发生率。在消融后D3联合特瑞普利单抗方案组中，仅5例（9%）患者因AE停止了特瑞普利单抗治疗。这一低停药率表明，与其他PD-1抑制剂相比，本研究的联合方案耐受性良好，并且没有发现新的安全信号。
总体而言，在既往全身治疗失败的不可切除HCC患者中，特瑞普利单抗联合局部消融方案显示出更高的ORR，延长了PFS和OS，且安全可耐受。研究结果表明，这一联合策略是治疗不可切除HCC的一种潜在新方法。当然，在此基础上，还有许多方面，如疾病进展后再次消融是否能延长缓解持续时间，需要进一步探索，这些探索将有助于进一步完善该联合策略的应用，并为患者提供更多新希望。
Zhou C, Li Y, Li J, Song B, Li H, Liang B, Gu S, Li H, Chen C, Li S, Peng C, Liu F, Xiao J, Long X, Li P, Xiong Z, Yi X, Liao W, Shi L. A Phase 1/2 Multicenter Randomized Trial of Local Ablation plus Toripalimab versus Toripalimab Alone for Previously Treated Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res. 2023 Aug 1;29(15):2816-2825.
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