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双达方案：纵观HCC一线治疗优选，舍我其谁？

2023年09月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着靶向和免疫治疗的快速发展，肝细胞癌（HCC）一线治疗策略日趋多样化，寻找使患者最大化获益的最佳/优选方案成为亟待解决的临床需求。今年国际知名期刊发表的多篇高影响因子文章或将为解答这一临床难题带来重要指引和启示。近期发表于JAMA oncology的综述发现，在众多HCC一线治疗方案中，双达方案：达伯舒^®️（信迪利单抗）+达攸同^®️（贝伐珠单抗生物类似物）获得ESMO-MCBS评分最高分（5分），表明该方案可带来实质性且显著临床获益。在一线治疗研究的网络荟萃分析中，双达方案多次脱颖而出，OS HR最低，最大幅降低死亡风险。此外，双达方案在获指南推荐和纳入国家医保等综合硬实力方面也突显出色，信迪利单抗是拥有唯一一线医保适应症的PD-1。由此可见，双达方案是肝癌一线治疗的优选方案。

权衡决策：多种HCC一线治疗方案，如何取舍？

肝癌发病率和死亡率高，起病隐匿，大多数患者确诊时已处于中晚期，无法接受根治性治疗，因此系统抗肿瘤治疗显得尤为重要。既往肝癌系统治疗主要包括化疗和靶向治疗，随着免疫治疗近年来的快速发展和多项随机对照研究（RCT）结果的公布，不可切除HCC的治疗策略已经发生了变化，免疫联合治疗已成为HCC一线治疗的新标准方案。在晚期HCC一线/二线治疗临床实践中，部分医生会选用系统治疗联合局部治疗方案，以延长总生存期（OS），然而目前尚缺乏大型III期注册临床数据来证明这一联合方案的有效性，因此还需要进行更多探索。

尽管目前已有化疗、靶向、靶免、双免等众多HCC一线治疗方案可供选择，但何种方案可实现最佳生存获益？

获益确切：IO+BEV方案生存获益更具确定性

目前IMbrave 150、ORIENT-32、COSMIC-312、LEAP-002、CARES-310（SHR-1210-III-310）等5项HCC一线靶免联合治疗III期临床研究^[1-6]已公布结果。其中，2项免疫+贝伐珠单抗/贝伐珠单抗生物类似物（IO+BEV）研究，即IMbrave 150和ORIENT-32（双达方案），均获得阳性结果。而3项免疫+酪氨酸激酶抑制剂（IO+TKI）研究中，只有1项获得阳性结果。这可能表明，相比于IO+TKI，IO+BEV在生存获益方面更具确定性且能够得到重复验证。

优势突显：双达方案脱颖而出，OS HR最低，最大幅降低死亡风险，且安全可控

今年8月3日国际知名期刊JAMA子刊JAMA oncology在线发表的综述^[7]，对美国和欧洲主要科学学会提出的晚期HCC管理推荐意见和现有研究证据进行了分析。近年来多个免疫联合方案获批，丰富了临床用药选择。然而，目前仍缺乏对已批准用于一线治疗方案的临床获益程度和安全性的直接比较。为了解决这一问题，该综述中研究者使用公认的指标，如欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床获益量表（MCBS）评分，评估了每种方案一线治疗的临床获益程度。

ESMO-MCBS可用于评估抗肿瘤临床研究的临床获益，旨在为临床决策提供循证依据。该量表对于以OS为主要终点的研究，针对不同的HR相对获益进行评估，疗效初步分级为1-4分，再根据毒性评估和生活质量获益进行升级，最高评分为5分。分值越高，临床获益越大， 5分代表具有实质性临床获益。该综述对SHARP、REFLECT、IMbrave 150、ORIENT-32（双达方案）、HIMALAYA、LEAP-002和RATIONALE-301研究的一线方案进行了ESMO-MCBS评分。结果显示，在多个HCC一线治疗方案中，ORIENT-32研究中的双达方案：达伯舒^®️（信迪利单抗）+达攸同^®️（贝伐珠单抗生物类似物）凭借其出色表现脱颖而出，获得最高评分5分（表1），这意味着该方案在一线治疗中能够带来显著的临床获益。

表1 晚期HCC系统治疗III期临床研究

在该综述中，一项纳入4项III期随机对照研究（RCT）涉及2397例患者的网络荟萃分析，比较了一线靶免或双免联合4种方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物IBI305、度伐利尤单抗+替西木单抗、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）在临床获益（OS、PFS）和安全性（TRAE、≥3级TRAE）方面的差异。研究者采用改良Jadad评分和Delphi量表对每项临床研究进行了质量评估，ORIENT-32研究获得高分（Jadad评分8分，Delphi评分6分），被认证为高质量研究。分析结果显示，在HBV相关HCC患者占比高达94%的情况下，双达方案对比索拉非尼的OS HR最低（0.57），排名第一。其他三种方案的OS HR分别为0.62、0.66和0.78。这意味着，相比于其他联合方案，双达方案在改善OS方面可能具有更大优势，有最大可能性降低患者的死亡风险。此外，包括双达方案在内的三种联合方案显著降低了疾病进展风险（双达方案PFS HR 0.56）。

除此之外，亮相于2023 ASCO GI且全文已发表于JHEP Reports 期刊的另一项纳入15项III期研究（10820例患者）的网络荟萃分析^[8]也得出了类似结论，即在众多HCC一线治疗方案中，双达方案显示出最大的OS获益趋势，显著降低死亡风险43%（图1），并且没有额外的不良反应（AE）或严重AE发生。

图1 HCC一线方案对比索拉非尼OS HR森林图

安全性方面，5项HCC一线靶免联合治疗III期临床研究数据显示，2项IO+BEV研究≥3级TRAE发生率在34%~45%之间，其中双达方案仅为34%，安全可控；3项IO+TKI研究≥3级TRAE发生率在62.5~80.9%之间（图2）。

图2 五项HCC一线靶免联合治疗III期临床研究≥3级TRAE发生率

青睐有加：IO+BEV斩获肝癌权威指南优先推荐

靶向、免疫治疗在HCC一线治疗领域取得的突破，逐步改变了HCC的治疗格局，改写了指南/共识。在NCCN / AASLD / ASCO / ESMO / BCLC / AGA / CSCO / CACA等多个国内外权威指南/共识中，靶免联合（IO+BEV）已成为新标准一线方案。在多个国外指南中，IO+BEV成为晚期一线治疗优选（prefered）方案^[9-11]，如在2023 NCCN指南中，优先推荐IO+BEV^[10]；2022 BCLC指南中优先推荐IO+BEV^[11]。此外，在治疗路径上（图3），2023《AASLD肝细胞癌预防、诊断及治疗临床指南》^[12]建议对于没有免疫治疗禁忌症的患者，优先按照是否适合使用IO+BEV的理念去筛选存在消化道出血高风险的患者。

基于ORIENT-32研究优异的结果，国内《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2022版）》、卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》和《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-肝癌（2022版）》均高等级推荐双达方案用于晚期HCC一线治疗^[13-15]。

图3 《AASLD肝细胞癌预防、诊断及治疗临床指南》系统治疗路径

双达方案：HCC一线治疗的合理选择与希望之光

在HCC治疗中，基于获批适应症和国内外权威指南的推荐意见，确保合理用药的实施至关重要。从多个指南的推荐力度来看，双达方案可以作为HCC一线治疗优选。此外，双达方案已被纳入国家医保^[16]，信迪利单抗是拥有肝癌唯一一线医保适应症的PD-1，这使得患者治疗费用大幅降低，极大地提高了药物可及性和患者接受双达方案治疗的机会，从而为患者延长生存带来了更大的希望。

综上，无论从出色疗效、良好安全性、指南推荐力度（优先推荐）还是治疗费用（两药均已被纳入2023年国家医保）上看，双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物）都是HCC一线治疗的优选方案。

参考文献

[1] Finn RS, et al. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905.
[2] Finn RS, et al. ASCO GI 2021. Abstr 267.
[3] Ren Z, et al. Lancet Oncol.2021. 22(7):977-990.
[4] Richard S, et al. 2022 ESMO. Oral LBA34.
[5] Shukui Qin, et al. 2022 ESMO. Oral LBA35.
[6] Robin K.K, et al. Lancet Oncol 2022;.23: 995–1008.
[7] Cappuyns S, et al. JAMA Oncol. 2023 Aug 3.
[8] Fulgenzi CAM, et al. JHEP Rep. 2023 Feb 18;5(5):100702.
[9] Reig M, et al. J Hepatol. 2022 Mar;76(3):681-693.
[10] NCCN指南：肝细胞癌（2023 V1）.
[11] Reig M, BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol. 2022 Mar;76(3):681-693.
[12] Singal AG, et al. Hepatology. 2023 May 22.
[13] 《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2022版）》.
[14]国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》.
[15]《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-肝癌（2022版）》.

[16] 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年版）.

责任编辑：Marie
排版编辑：YJK