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【2023 WCLC】Adagrasib 2年随访数据更新，巩固复发KRAS G12C突变NSCLC靶向治疗地位

2023年09月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在刚刚结束的2023 WCLC会议上，Adagrasib KRYSTAL-1 (1/2期) 研究2年随访数据以迷你口头报告的形式公布。结果显示，针对既往接受过系统治疗的KRAS^G12C突变NSCLC，Adagrasib在总人群和基线伴有脑转移人群中均显示出持久的临床疗效和长期生存获益（OS分别为14.1个月和14.7个月），且长期治疗时的安全性良好，再次巩固了KRAS^G12C抑制剂靶向治疗地位。肿瘤资讯特邀来自中国人民解放军总医院第一医学中心，同时也是Adagrasib KRYSTAL-12研究研究者之一的胡毅教授为大家深入解读这一数据。

胡毅

中国人民解放军总医院
解放军总医院肿瘤医学部主任
解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人
呼吸肿瘤及内镜介入科主任
主任医师、教授、博士生导师
中央保健委员会会诊专家, 中央保健先进个人
中央军委保健委员会会诊专家
解放军医学杂志副主编
中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专业委员会主任委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会主任委员
北京医学会肿瘤学分会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤和黑色素瘤专委会常务委员
世界内镜协会呼吸内镜协会常务委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
中华医学会肿瘤学分会委员
国家自然科学基金委员会评审专家
JCO中文版肺癌专刊执行主编

Adagrasib为差异化KRAS^G12C共价抑制剂，已成为复发KRAS^G12C突变NSCLC标准治疗

KRAS^G12C共价抑制剂率先打破KRAS靶点不可成药困境，Adagrasib成为先行者之一。Adagrasib是一种差异化的KRAS^G12C共价抑制剂，半衰期长达23h，持续暴露确保给药期间仍能够抑制KRAS信号通路，最大限度发挥抗肿瘤活性¹。此外，Adagrasib可穿透血脑屏障且对P-gP有抑制作用，这一特性增强了其颅内活性²。针对既往接受过系统治疗的KRAS^G12C突变NSCLC，Adagrasib KRYSTAL-1研究队列A（2期）数据在去年ASCO大会上重磅发布，Adagrasib治疗ORR 43%，mPFS 6.5个月，mOS 12.6个月³；与单药化疗历史数据相比，Adagrasib明显改善了患者生存；该研究成果同步发表在《新英格兰医学杂志》⁴。此外，ASCO大会上还公布了Adagrasib颅内疗效，无论是经治、稳定CNS转移还是未经治、活动性的CNS转移，Adagrasib均显示出强大的颅内活性，icORR分别为33%和32%⁵；Adagrasib成为首个在稳定性和活动性脑转移患者中均显示出颅内疗效的KRAS^G12C抑制剂。基于KRYSTAL-1队列A（2期）数据，2022年12月12日，Adagrasib获得FDA批准用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的KRAS^G12C突变NSCLC⁶，随后获得NCCN指南推荐⁷，成为复发患者的标准治疗方案。

在KRYSTAL-1 队列A (2期) 数据之后，是否有更多样本量和更长随访时间下的数据来进一步验证Adagrasib的长期疗效？脑转移患者，能否获得与总人群相一致的生存获益？长期治疗的安全性如何？如果与多西他赛进行头对头比较，Adagrasib仍能够保持疗效和安全性的优势吗？这些临床医生非常关心的问题都有待进一步回答。

Adagrasib疗效持久，为复发KRAS^G12C突变NSCLC总人群和脑转移人群均带来长期生存获益

此次WCLC，公布了来自Adagrasib KRYSTAL-1研究（见图1）1/1b期和2期队列A中132例复发KRAS^G12C突变NSCLC患者的2年随访数据。结果显示，经过2年的随访，Adagrasib≥2线治疗ORR 43%，PFS 6.9个月，OS达14.1个月，2年OS率31.3%（见图2）。与2022ASCO报道的2期队列A中116例患者数据一致，Adagrasib治疗显示出持久的临床疗效，能够为复发KRAS^G12C突变NSCLC患者带来长期生存获益。

图1：针对既往接受过系统治疗的KRAS^G12C突变NSCLC，Adagrasib KRYSTAL-1 研究设计

图2：针对既往接受过系统治疗的KRAS^G12C突变NSCLC，Adagrasib 治疗的ORR，PFS和OS

在基线时存在不同共突变的患者中Adagrasib也显示出临床活性。此外，令人感到惊喜的是，在基线伴有经治、稳定的脑转移患者中Adagrasib疗效同样可观，OS长达14.7个月（见图3）；进一步凸显了Adagrasib强大的颅内活性，为基线伴有脑转移的患者带来了与总人群相一致的生存获益。

图3：针对既往接受过系统治疗、基线合并共突变或脑转移的KRAS^G12C突变NSCLC，Adagrasib治疗的OS

Adagrasib剂量调整不影响疗效发挥，且长期治疗的安全性良好

Adagrasib剂量的调整与治疗持续时间较短无关。在发生剂量调整的患者中，1年OS率53.3%，2年OS率32.1%，证明了Adagrasib剂量调整并不影响其治疗疗效。

Adagrasib≥3级肝毒性发生率低，且在Adagrasib治疗前30天内接受过免疫治疗的患者（N=12）中未发生≥3级肝毒性（见图4）；这一安全性特征，为Adagrasib开展联合免疫治疗的KRYSTAL-7研究探索奠定了基础。

Adagrasib长期治疗时的安全性良好，在治疗＞1年的患者中（N=43），仅1例（2%）发生≥2级胃肠道毒性，无患者出现≥2级肝毒性（见图4）。

图4：针对既往接受过系统治疗的KRAS^G12C突变NSCLC，Adagrasib治疗相关不良事件（TRAEs）

此次WCLC KRYSTAL-1研究更大样本量及更长随访时间下的数据更新，让我们看到了Adagrasib治疗复发KRAS^G12C突变NSCLC疗效持久，能够为总人群和基线存在稳定脑转移的人群均带来OS长达14个月的获益。Adagrasib强大的系统和颅内疗效与其差异化的药学特性（半衰期长达23h，可穿透血脑屏障且抑制P-gp）是密不可分的。Adagrasib已成为≥2线标准治疗方案，未来值得进一步探索。我们也期待其正在开展的与多西他赛头对头比较的KRYTSAL-12（3期）研究数据早日公布，进一步奠定Adagrasib在复发患者中的靶向治疗地位。此外，此次安全性数据显示Adagrasib长期安全性良好，且在治疗前接受过IO治疗的患者中未发生≥3级肝毒性，结合目前Adagrasib联合Pembrolizumab正在开展的KRYSTAL-7研究2期初步数据，Adagrasib联合免疫治疗有望为KRAS^G12C突变NSCLC一线治疗带来新的突破。

在中国，再鼎医药负责Adagrasib的研发，KRYTSAL-12（3期）和KRYSTAL-7 （2期）研究在国内多家研究中心开展。作为Adagrasib KRYTSAL-12研究者之一，我也非常期待这一创新药物能早日在国内获批，惠及国内更多的KRAS^G12C突变NSCLC患者。

参考文献

1. Sai-Hong Ignatius Ou et al. J Clin Oncol. 2022 Aug 10;40(23):2530-2538.
2. Joshua K Sabari, et al. Clin Cancer Res. 2022 Aug 2;28(15):3318-3328.
3. Spira AI, et al. ASCO 2022, Abstract 9002.
4. Jänne PA, et al N Engl J Med. 2022 Jun 3.
5. Sabari JK, et al, ASCO 2022, Abstract LBA9009.
6. Adagrasib FDA label.
7. NSCLC NCCN guideline, 2023 V2.

*仅供医疗卫生专业人士学术参考之用（请勿分发或转发）
*本文提及的药品和相关适应症尚未获得国家药品监督管理局的批准。

ZMCNNP20230919002 Expire Date：2023/09/19

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