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【百家讲坛智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之MZL靶向治疗解读

2023年09月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在淋巴瘤领域，疾病诊疗就像是暗夜中的航行。面对复杂的情况和众多的治疗选择，我们常常感到迷惘。然而，正是在这漆黑的夜晚中，出现了一群探索者和引路人，凭借专业知识和经验，点亮了前行的明灯。《百家讲坛》系列栏目特邀国内淋巴瘤领域专家学者带来最前沿的学术解读，深入剖析学术文献中蕴含的知识宝藏，为临床实践提供指导。

近年来，随着新药的不断开发，分子靶向治疗已成为MZL治疗的重要组成部分。来自山西白求恩医院的马梁明教授对《2023 CSCO淋巴瘤指南》中MZL部分中关于靶向治疗的内容进行详尽解读，开启学术探索之旅！

精华速览

1. MZL临床表现多样，分型复杂、异质性高，目前治疗尚无金标准。
2. BTK抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼等）BTK抑制剂在R/R MZL的治疗中显示出良好效果，改善了R/RMZL的预后。
3. PI3K抑制剂等其它新型靶向药物的出现为MZL的治疗提供更多选择。

BTK抑制剂

2023年CSCO-MZL诊疗指南中，对于Ⅲ/Ⅳ期二线方案治疗失败或一线方案缓解期短的患者， BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼等（图1）可作为合理的选择（2A类，II级推荐），均被美国FDA批准用于MZL治疗。

图片1.png 图1：BTK抑制剂靶向治疗

伊布替尼

根据一项 II 期试验的结果¹，FDA批准伊布替尼用于治疗 R/R MZL 患者。该研究的长期随访结果显示，可评估疗效60例，中位随访33.1个月后，ORR为58%(CR 10%)。中位 DOR 为27.6个月，中位 PFS 为15.7个月，未达到中位OS，并且所有MZL亚型的应答均一致。与 MYD88 突变病例相比，KMT2D和 CARD11 突变与较差的 DOR 相关，可能代表预测性生物标志物。毒性特征与其他适应症一致，贫血 (14%) 和感染性肺炎 (8%) 是最常见的≥3级TEAE；所有等级房颤 (AF) 的发生率为8%；68%的患者报告了出血事件，在接受治疗性抗凝的患者中发生了1例致死性颅内出血，表明其具有显著的毒性特征。

泽布替尼

泽布替尼是一种强效、特异性、不可逆的新一代BTKi，具有良好的药代动力学特征。与伊布替尼相比，其对 BTK 抑制的选择性更高，脱靶效应更少，从而降低了血小板减少症、出血、腹泻、皮疹和疲乏的发生率^2-4。根据入组68例 R/R MZL 患者的 II 期 MAGNOLIA 研究，泽布替尼获批用于治疗 R/R MZL 患者⁵ 。38%为MALT，38%为淋巴结MZL，17.6%为脾MZL，5.9%为不确定MZL。ORR 为68%(CR 25.8%)，估计15个月 PFS 率为82.5%，未达到中位PFS。TEAE 包括腹泻 (22%)、便秘 (14.7%) 和挫伤 (20.6%)。最常见的≥3级 TEAE 为中性粒细胞减少症 (10.3%)，但未观察到FN。仅3例发生 AF 和高血压。与伊布替尼相比，泽布替尼的安全性特征明显改善，可单独使用或联合使用。

PI3K抑制剂

Umbralisib 是PI3Kδ和酪蛋白激酶-1-ε的口服抑制剂，对PI3Kγ的抑制作用极小。FDA 基于一项 IIb 期研究批准其用于治疗既往接受过3线治疗的 MZL 患者，该研究中69例 MZL 患者接受了 umbralisib 治疗⁶。然而，尽管有明显的活性，但新出现的安全性问题导致其撤回。

其他靶向治疗

其他靶向药物如BCL-2抑制剂在MZL中的应用价值，目前还正在探索阶段（图2）。

图片2.png

图2：MZL 其他靶向治疗选择

【学者智慧照耀前行】

专家点评

马梁明

二级教授、博士生导师

山西医学科学院山西白求恩医院同济山西医院山西医科大学第三医院医学科学家
血液内科学科带头人山西白求恩医院血液内科首任主任
享受国务院特殊津贴专家
山西省名医、山西省333人才、山西省中青年学科带头人

中华医学会血液学专业委员会感染学组委员
山西医学会血液专业委员会主任委员

山西医学会器官移植专业委员会常委
中国医师协会血液分会常务委员
山西医师协会血液分会副会长
中国医院协会血液学分会常委
中国抗癌协会MDS/MPN专业委员会委员
山西省抗癌协会造血干细胞移植专业委员会主任委员
山西省健康协会血液专业委员会主任委员
山西省继续医学教育协会血液分会会长
华北地区造血干细胞移植协作组组长
白血病淋巴瘤杂志等编委
发表SCI及国家级论文80余篇，主编著作5部，副主编2部，参编10余部
承担国家及省部级课题20余项，获得省科技进步一等奖1项，二等奖5项，三等奖2项
主攻方向：恶性血液病诊治，造血干细胞移植；擅长：疑难血液病诊治

马梁明教授：边缘区淋巴瘤(MZL)是一组B细胞淋巴瘤，起源于淋巴滤泡的边缘区，可以发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织。MZL包括3种类型，分别是黏膜相关淋巴组织(MALT)结外MZL、结内MZL和脾MZL。由于临床表现多样，分型复杂、异质性高，使其治疗发展相对缓慢，目前仍缺乏标准治疗方案，治疗选择有限。BTK抑制剂伊布替尼、泽布替尼等改善了MZL的预后及生存。新型分子靶向药物PI3K抑制剂等的出现，为MZL的治疗提供了更多选择。未来，合理靶向MZL疾病特异性通路和突变，开发新型疗法或者合理的联合用药方案可能有助于进一步改善MZL的结局。

参考文献

1. Noy A, de Vos S, Coleman M, et al: Durable ibrutinib responses in relapsed/refractory marginal zone lymphoma: long-term follow-up and biomarker analysis. Blood Adv 4:5773-5784, 2020
2. Honigberg LA, Smith AM, Sirisawad M, et al: The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc Natl Acad Sci U S A 107:13075-80, 2010
3. Tam CS, Trotman J, Opat S, et al: Phase 1 study of the selective BTK inhibitor zanubrutinib in B-cell malignancies and safety and efficacy evaluation in CLL. Blood 134:851-859, 2019
4. Coutre SE, Byrd JC, Hillmen P, et al: Long-term safety of single-agent ibrutinib in patients with chronic lymphocytic leukemia in 3 pivotal studies. Blood Adv 3:1799-1807, 2019
5. Opat S, Tedeschi A, Linton K, et al: The MAGNOLIA Trial: Zanubrutinib, a Next-Generation Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor, Demonstrates Safety and Efficacy in Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma. Clin Cancer Res 27:6323-6332, 2021
6. Fowler NH, Samaniego F, Jurczak W, et al: Umbralisib, a Dual PI3Kdelta/CK1epsilon Inhibitor in Patients With Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol 39:1609-1618, 2021

往期回顾:

1.【百家讲坛智慧引领】——2023 V3 NCCN CLL/SLL指南之靶向治疗解读

2.【百家讲坛智慧引领】——2023 CSCO恶性血液病指南之WM靶向治疗解读

3.【百家讲坛智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之MCL靶向治疗解读

4.【百家讲坛智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之CLL靶向治疗解读

5.【百家讲坛智慧引领】——从一例患者的诊疗旅程探寻FL未来治疗之路

6.【百家讲坛智慧引领】——泽布替尼联合R-CHOP方案治疗Non-GCB伴结外受累DLBCL带来更高治疗缓解率

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

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