肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是临床上常见且致死性较高的一种恶性肿瘤，在我国的肿瘤相关性死亡中位居第二位，仅次于肺癌[1]。肝切除术是肝癌最主要的根治性手段，但我国约64％的肝癌患者初诊时已至CNLC Ⅱ期和Ⅲ期，可切除率低、术后复发率高，预后差[2]。近年来，肝癌的综合治疗取得了长足进步，系统抗肿瘤治疗和/或局部治疗控制肿瘤疗效显著，可以为中晚期肝癌患者行根治性切除、降低术后复发和改善预后提供更多可能[3]。本期由辽宁省肿瘤医院普通外科于贵林医生为大家分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗联合仑伐替尼、静脉FOLFOX转化治疗IIIb期肝癌实现R0切除，且患者经术后辅助治疗持久获益的真实案例，目前患者仍在接受替雷利珠单抗单药维持治疗，无复发生存时间（RFS）约6个月，后续随访有望见证更长期的RFS。
专家介绍
辽宁省肿瘤医院
普通外科 副主任医师
医学博士
中国微循环学会肝脏微循环专业委员会委员
中国老年保健协会肝癌综合治疗专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会转化医学分会委员
辽宁省医学会创伤学分会委员
辽宁省医师协会第一届创伤医师学分会委员
辽宁省细胞生物学会胆胰疾病与细胞学研究专业委员会理事
辽宁医学杂志编辑
病例详情
01基本情况
患者男性，46岁。
主诉：上腹隐痛不适半年，加重1个半月，发现肝占位1周。
现病史：患者半年前无明显诱因出现上腹部隐痛不适，无恶心、呕吐、皮肤黄染、发热，当时未在意。约1个半月前腹痛明显加重，对患者生活质量造成较大影响且呈逐渐加重趋势，遂于1周前到当地医院就诊，行腹部CT检查示：肝占位性病变，可疑腹膜后淋巴结转移。患者为求进一步诊治来我院，以“肝占位”为诊断收入院。
既往史：既往乙肝病史多年，未规律用药及随访。
体格检查：右上腹轻度压痛，无反跳痛及肌紧张，肝区叩痛（+）。卡氏功能状态评分（KPS）：90分，体力状况评分（PS）：1分。
02辅助检查
入院（2022-08）实验室检查：
肿瘤标志物检查：AFP：61.36ng/mL，CA19-9：23.05U/mL，CEA：3.55ng/mL，CA12-5：23.7U/mL。
肝功能检查：ALT：36U/L，AST：66U/L，TP：82.9g/L，ALB：43g/L，TBil：12.16umol/L，凝血功能检查：PT：13.8秒。
乙肝DNA：<102IU/mL。
入院行头部及肺部CT：未见（肝癌）转移灶。2022-08-19腹部增强MRI示：肝内可见多发类圆形低密度肿物影，较大者约6.0cm×4.9cm×5.4cm，肝门区另见相似信号肿块影，包绕门静脉主干及肝总动脉，与胆囊及胰头关系密切；肝门腹膜后淋巴结肿大，考虑转移可能性大。
2022-08-19腹部增强MRI检查影像
肝穿刺病理结果示：考虑为肝细胞癌或双表型肝癌。
肝穿刺病理检查（镜下观）
03临床诊断
（右叶）肝细胞肝癌（CNLC IIIb期）
04治疗经过
邀请普通外科、影像科、介入科、肿瘤内科、放疗科进行首次多学科会诊（MDT）讨论，综合会诊意见如下：患者系肝恶性肿瘤，肝门及腹膜后淋巴结转移，临床分期为Ⅲb期，无手术指征，同时该患者腹膜后淋巴结转移相对广泛，局部治疗如经皮肝动脉化疗栓塞术（TACE）或肝动脉灌注化疗（HAIC）无法兼顾，可先行尝试小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合免疫检查点抑制剂及静脉FOLFOX一线联合治疗，以期快速缩瘤控制病情。
1、转化治疗
靶免方案具体用药为：仑伐替尼8mg po qd+替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w。
FOLFOX方案具体用药为：奥沙利铂200mg/m2 3小时静点，亚叶酸钙400mg/m2 2小时静点，5-Fu 0.5g 2小时静点、3.5g/m2 46H泵入，每21天为一周期。
转化治疗2周期后（2022-11-11）腹部增强MRI检查示：原瘤灶较治疗前（2022-08-19）显著缩小，未见新增瘤灶。
2022-11-11腹部增强MRI检查影像
转化治疗4周期后（2022-12-08）腹部增强MRI检查示：原瘤灶较前进一步缩小，未见新增瘤灶。
2022-12-08腹部增强MRI检查影像
转化治疗4周期后行第二次MDT讨论（原MDT团队），整理会诊意见如下：1）疗效评估：症状缓解，影像学评估已达到部分缓解（PR）；2）手术评估：门静脉右前支受侵可能，其它脉管完整，可考虑行肝中叶联合胆囊切除术，可达R0切除；3）肝功能评估：Child肝功能分级A级，可进一步行三维重建，残余肝体积评估；4）术后治疗：根据病理及手术情况决定，可沿用原方案或选用方案中的部分药物（做“减法”）。
2、手术治疗
术前行肝脏三维CT重建，预估残肝比＞50%，完全具备实施肝癌根治性切除术的条件。
三维重建图像
于2023-01-03实施“肝右前叶切除、胆囊切除、肝门及腹膜后淋巴结廓清术”。术中所见：腹腔内无腹水，肝脏呈一定程度硬化改变，肝内肿瘤2处，均位于右前叶，直径分别约4cm和3cm，质硬，边界不清，肿瘤周边无卫星结节，肝门及腹膜后淋巴结质硬、融合。
术中所见及手术标本
病理检查结果表明实现R0切除，具体如下图所示：
病理报告单
术后行第三次MDT讨论，主要意见如下：1）病理科：肝内病灶达到主要病理学缓解（MPR），肝门及腹膜后淋巴结达到完全病理学缓解（pCR），可见病理学缓解程度较深，预计腹膜后复发可能性较小；2）肿瘤内科：若患者体力状态允许，继续原方案维持4周期，后可替雷利珠单抗单药维持至1年；3）放疗科：患者腹膜后淋巴结pCR，可于原方案结束后或“夹心”补充腹膜后淋巴结转移区域放疗，以起到预防再次转移作用。
3、术后辅助治疗
于2023-02起继续使用原联合用药方案（仑伐替尼+替雷利珠单抗+FOLFOX）治疗；自2023-04起于放疗科行腹膜后放疗，放疗期间联合替雷利珠单抗单药治疗；放疗结束后继续原方案治疗。
原“仑伐替尼+替雷利珠单抗+FOLFOX”联合用药方案维持共计4个周期后，转为替雷利珠单抗单药维持治疗，拟维持治疗1年。于2023-06-26复查腹部增强MRI检查示：未见复发、转移迹象。
2023-06-26腹部增强MRI检查影像
疗效评估：替雷利珠单抗联合仑伐替尼、静脉FOLFOX转化治疗IIIb期肝癌实现R0切除，术后辅助治疗使患者持久获益，目前患者替雷利珠单抗单药维持治疗中，无复发生存时间（RFS）约6个月，后续随访有望见证更长期的RFS。
不良反应：整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
肝细胞癌是最常见的一种原发性肝癌（占比高达75%-85%[4]），也是我国第二大致死性恶性肿瘤（仅次于肺癌）[1]。我国HCC患者之所以生存较差，一个重要原因是首诊时中晚期患者的比例很高，绝大多数患者已不宜首选手术切除[2]。此外，肿瘤复发转移是影响HCC患者术后长期生存的最主要原因[5]，尤其是中晚期HCC患者，有数据显示术后5年复发率高达80%[2]。近年来，随着以靶向药物、免疫检查点抑制剂为代表的系统治疗的进步，中晚期肝癌的疗效已显著改善[4]；此外，系统治疗与局部治疗的结合，有望进一步提高缩瘤降期的机会[4]。基于此，对于本例不可切除的Ⅲb期HCC患者，我们拟给予“系统治疗联合局部治疗”来寻求转化手术及延长生存时间的机会，但考虑患者腹膜后淋巴结转移相对广泛，TACE或HAIC等局部治疗难以作用到所有转移的肿瘤细胞，遂先行尝试TKI联合免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗及静脉FOLFOX治疗，以期快速缩瘤控制病情。此外，在实现R0切除后，考虑该例患者存在大血管侵犯（包绕门静脉主干及肝总动脉）、淋巴结转移（肝门及腹膜后）等HCC术后复发危险因素，故积极采取术后辅助治疗来降低术后复发风险，我们采取了先沿用原转化治疗方案，然后再做“减法”的治疗策略。
无论是在前期转化治疗，还是后续术后辅助治疗中，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗药物始终发挥着重要的抗癌作用，目前已成为临床研究和实际应用的“宠儿”。其中，国产PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗因具有疗效、安全性、价格等多方面优势而备受临床医生青睐。RATIONALE-301研究评估了替雷利珠单抗单药治疗不可切除HCC的价值，结果显示：替雷利珠单抗治疗组患者的中位总生存期（mOS）为15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%），提示快速缩瘤，更多治愈可能性；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[6]，较目前已发表III期研究实现最长持续缓解。探讨替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除HCC疗效和安全性的BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗组患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[7]。以上数据有力地证实了替雷利珠单抗在中晚期HCC实现根治性切除、降低术后复发和改善预后方面所发挥的重要助力。
对于该案例中的HCC患者，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们选择了“替雷利珠单抗+仑伐替尼+静脉FOLFOX”的转化治疗方案，成功实现了R0切除，肝内瘤灶MPR和转移淋巴结pCR，术后辅助治疗先沿用原方案然后再做“减法”，目前患者替雷利珠单抗单药维持治疗中，无复发生存时间（RFS）约6个月，且在整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物毒副作用，整体安全性良好。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗今后在贯穿转化治疗、术后辅助治疗的HCC患者系统治疗或综合治疗相关研究中，取得更优异的成绩，带给我国中晚期HCC患者更长的生存希望。
[1]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[2]中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会,中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院消化道肿瘤多学科协作组,赵海涛,等.肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识[J].肝癌电子杂志, 2022, 9(1):23-28.
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[4]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[5]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[6]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[7]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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