肝细胞癌（HCC）是我国最常见的癌症之一，当肿瘤进入晚期后，单一疗法往往无法为患者带来长期的生存获益，而不同手段联合治疗在临床研究及实践中显示出了很好的效果，介入联合靶免治疗已被证实可进一步提升晚期HCC的疗效，为晚期肝癌的治疗带来新的突破。本次由深圳市第三人民医院蔡庆贤教授分享的病例患者初始诊断为中国肝癌分期（CNLC） Ⅳ期原发性肝癌（CTP 10, PS1）+ 丙型肝炎后肝硬化（基因2A型），抗病毒及对症支持治疗2周后 CTP 降至6分，A级，HCC IIIa期，后接受FOLFOX-HAIC联合替雷利珠单抗+仑伐替尼治疗后疗效评估达完全缓解（CR），患者恢复良好。
深圳市第三人民医院肝病一科主任
肝脏肿瘤MDT负责人
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员
广东省药学会肝脏病专家委员会 副主委
广东省医师协会肝病专委会脂肪肝与免疫肝学组副组长
深圳市医学会肝病专委会秘书
深圳市医学会循证医学专业委员会常委
《实用肝脏病杂志》、PH&C杂志编委
专长：慢乙肝，肝衰竭，肝肿瘤
以第一作者及通讯作者在Journal of hepatology，Diabetes Care，Allergy，Metabolism，Engineering等杂志发表SCI论文15篇。总影响因子>100分，被引频次>2000。获广东省科技特等奖及广东医学科技奖一等奖各1项。入选2020和2021年“斯坦福大学全球前2%顶尖科学家榜单”。
基本信息
患者，男，66岁，因“肝区隐痛不适2月余。”于2021-12-21入院。
现病史：患者2个多月前无明显诱因出现肝区隐痛不适，2021-11-5在粤西某医院就诊，查CT提示“肝占位性病变（未见报告）”，HCV-Ab 11.16S/co。
2021-12-15转至当地人民医院进一步查增强CT示：肝右叶多发病灶（最大86mm×74mm），考虑Ca并其周子灶形成；肝硬化、脾大，少量腹水。
既往史：10年前，当地医院行“胆结石取石术”；否认“高血压、糖尿病、心脏病、肾病”等病史。
个人史：嗜烟4支/日，约20年；无嗜酒史。
流行病学史：长住信宜，2021-12-5于高州住院治疗，2021-12-20来东莞石排后再转我院就诊。
入院检查
实验室检查：
HCV-RNA定量：7.38E+05IU/mL；HCV基因分型2a 型。
影像检查：
■ 胸部CT：双侧胸腔积液并双肺下缘膨隆不全，伴双肺下叶炎症。右肺上叶小结节影，性质待定。双肺上叶轻度肺气肿（间隔旁型），主动脉及冠状动脉硬化。建议随诊复查。
■ MR增强（2021-12-25）：
其他：肾功能、心功能、甲功、凝血功能、嗜肝病毒八项、自身免疫性肝病谱未见异常。
临床诊断
1. 原发性肝癌（CNLC IV期），CTP 10，ECOG PS=1；
2. 丙型肝炎后肝硬化失代偿期（基因2A型）。
治疗经过
1. 抗病毒及对症支持治疗
丙通沙抗病毒及对症支持治疗2周后，实验室检查：
其他：腹水B超检查及穿刺定位，常规。未见腹腔积液。
当前诊断：
1）原发性肝癌（CNLC IIIA期）CTP 6, ECOG PS=0 ；
2）丙型肝炎后肝硬化代偿期（基因2A型）。
2. 介入联合靶免治疗
治疗方案：HAIC+靶免组合系统性治疗（仑伐替尼+替雷利珠单抗）。
2022-1-7 开始给与FOLFOX方案的肝动脉灌注化疗（HAIC）；静脉注射替雷利珠单抗，每3~4周进行一次；仑伐替尼8mg qd。
2个疗程后复查（2022-02-20）
疗效评估：部分缓解（PR）
3个疗程后复查（2022-05-10，3月、4月暂停HAIC）
MR诊断报告示，对比2022-02-20 MRI增强：
1）肝右叶恶性肿瘤性病变介入术后改变：范围较前缩小，原病灶内见多发强化灶未见显示：门静脉右支癌栓形成，大致同前；2）符合肝硬化、脾稍大改变、少量腹水，食管下段胃底静脉轻度曲张；腹水较前稍增多，余大致同前；3）胆囊炎，大致同前，新见胆汁淤积。建议复查。
6个疗程后复查（-1月，2月，5月、8月、9月各行一次HAIC）
疗效评价：PR
2023-05-21复查（2022年11月后停止HAIC，继续靶免维持治疗）
MR诊断报示，对比2023-2-20 MRI增强：
1）肝右叶恶性肿瘤性病变介入术后改变：原病灶内未见肿瘤存活，门静脉右支癌栓消失；2）符合肝硬化、脾稍大改变、少量腹水，食管下段胃底静脉轻度曲张；腹水较前稍增多，余大致同前；3）胆囊炎，大致同前，新见胆汁淤积。建议复查。
疗效评价：CR
治疗期间肝功能、肿瘤标记物、HCV-RNA指标变化：
治疗总结
对于HCV感染的患者，抗病毒治疗尤为重要。美国肝病学会建议，HCV感染的成年人，除了那些预期寿命短且无法治愈的患者，均应给予抗病毒治疗，晚期HCV-HCC患者，如非预期生存期短且无法补救，均应进行抗病毒药物（DAAs）治疗[1]。目前，有关DAAs治疗在HCC免疫治疗及靶向治疗患者中的应用数据有限，根据患者具体情况可选对肝功能影响较小的DAA药物。
肝癌介入治疗以其微创高效、不良反应小、可重复性好的特点，逐渐成为肝癌的重要治疗选择。针对中期肝癌患者，TACE治疗对患者的生存延长具有重要意义。但是对于晚期肝癌肿瘤巨大、合并门静脉癌栓、动静脉瘘等情况，TACE的疗效作用有限，为了更好地控制肿瘤可以进行HAIC治疗。有研究表明，相比TACE，HAIC对患者肝功能损伤更小，且依据RECIST标准，HAIC治疗肝癌的客观缓解率（ORR）率更高，缩瘤效果更佳，对于大肿瘤的缩瘤效果也更好[2]。因此，HAIC是合并动-门静脉瘘的HCC的优先选择。
靶免联合是近年来晚期肝癌治疗的标准模式。本病例采取的替雷利珠单抗此前已经在RATIONALE-301研究中显示出在晚期HCC一线治疗中的良好疗效，而在BGB-A317-211研究中[3]，替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除HCC患者，ORR达到38.7%，中位无进展生存（PFS）达到9.6个月，6个月PFS率达到67.0%（由IRC根据RECIST V1.1评估），患者耐受性良好，显示了该治疗方案在不可切除HCC一线治疗中的光明前景。
介入联合靶免治疗可协同改善免疫微环境，更大化发挥抗肿瘤作用[4]。2023年ASCO大会上公布的一项单臂、Ⅱ期研究表明，HAIC联合替雷利珠单抗+仑伐替尼在合并Vp3-4门静脉癌栓（PVTT）的晚期肝细胞癌（aHCC）患者中显示出令人鼓舞的临床活性和较好的安全性，中位随访11.3个月，ORR达到45.5%（95% CI，25.1%-67.3%），27.3%的患者获得CR，50%的患者达到PR，中位PFS未达到，6个月和12个月的PFS分别为50%和27.3%[5]。
研究已证实，介入联合靶免治疗可进一步提升晚期HCC的疗效。鉴于HAIC具有快速起效，高效缩瘤的特点，其与靶向免疫的联合治疗进一步提升缓解率，有望让更多患者实现CR，从而提升患者的远期生存。本案例也表明，HAIC联合替雷利珠单抗+仑伐替尼可在部分HCV-HCC患者中取得较大的肿瘤缓解效应，进一步巩固了该模式的协同增效作用，未来期待更多联合治疗方案的探索为肝癌患者带来更多获益。
[1] 中华医学会肝病学分会肝癌学. HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021年更新版）[J]. 临床肝胆病杂志, 2021,37(10): 2292-2302.
[2] He MK , Le Y , Li QJ , et al. Hepatic artery infusion chemotherapy using mFOLFOX versus transarterial chemoembolization for massive unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective non-randomized study [J] . Chin J Cancer, 2017, 36 (1) : 83.
[3] Xu J, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): A single-arm, multicenter, phase II trial[J]. 2022.
[4] Meng M, et al. Transarterial chemoembolization, ablation, tyrosine kinase inhibitors, and immunotherapy (TATI): A novel treatment for patients with advanced hepatocellular carcinoma[J]. J Cancer Res Ther. 2020;16(2):327-334.
[5] Yongkang Xu, et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) combined with tislelizumab and lenvatinib for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) with Vp3-4 portal vein tumor thrombosis (PVTT): A single-arm, phase II study[J]. Journal of Clinical Oncology , 2023(41), no. 16_suppl, e16145-e16145.
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