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《肝病学杂志》：海军军医大学/复旦大学团队合力“揪出”导致肝癌对免疫治疗耐药的关键中性粒细胞亚群！

2023年09月14日

来源：奇点肿瘤探秘

抗击感染时兢兢业业的中性粒细胞们，到了肿瘤免疫微环境却总是作恶多端，以至于奇点糕一见Neutrophils这个词都皱眉头。估计肿瘤科医生们看到检查报告里的中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）升高，脸色也不会好看。

但在不同的癌症中，担任“主犯”的中性粒细胞也不尽相同，得抓对犯人才行。近日，海军军医大学东方肝胆外科医院卫立辛、吴东团队与复旦大学周兆才、焦石团队合作，在Journal of Hepatology期刊发表的最新研究成果，就揪出了介导肝细胞癌（HCC）免疫治疗耐药的关键中性粒细胞亚群[1]。

研究显示，CD10和碱性磷酸酶（ALPL）表达均为阳性的中性粒细胞亚群（CD10⁺ALPL⁺NEUs），会在癌细胞外分泌的细胞因子——烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）调控下始终处于未成熟状态，并表现出极强的免疫抑制能力，诱导CD8⁺T细胞进入不可逆的耗竭，从而使PD-1抑制剂治疗对肝癌难以见效。

论文核心内容总结

对7例接受PD-1抑制剂治疗HCC患者的中性粒细胞进行单细胞测序时，研究者们初步锁定了可能与治疗耐药有关的亚群（NEU1），这部分中性粒细胞处于进化树早期、即整体呈未成熟状态，且CD10和ALPL表达阳性，而既往研究显示，ALPL可能与中性粒细胞的迁移、胞内活性氧生成和凋亡等功能有关[2]。

细分NEU1亚群时，只有CD10⁺ALPL⁺NEUs在PD-1抑制剂治疗开始前就已大量存在，且其数量基本不受免疫治疗的影响，因此研究者们将CD10⁺ALPL⁺NEUs专门分离出来，与CD8⁺T细胞进行共培养实验。

简简单单一个共培养，CD10⁺ALPL⁺NEUs就使能产生颗粒酶B、具有细胞毒性的CD8⁺T细胞数量锐减了40%，而呈现耗竭状态的CD8⁺T细胞（标志为PD-1阳性）则猛增了70%，这免疫抑制能力真够强的。将CD10⁺ALPL⁺NEUs过继性转移至小鼠体内，也会直接导致PD-1抑制剂的治疗耐药。

CD10+ALPL+NEUs的免疫抑制能力极强

研究者们又分析了HCC免疫治疗耐药患者体内的耗竭T细胞，发现这些T细胞会表达提示不可逆性耗竭的多种细胞因子，如EOMES、SLAMF7和TOX[3]，即使是PD-1抑制剂也很难把它们救回来。CellPhoneDB单细胞互作分析也证实，CD10⁺ALPL⁺NEUs与耗竭T细胞间确实会发生受体/配体的“密切互动”。

不过这里奇点糕要给CD10⁺ALPL⁺NEUs小小正个名，它们并不是天生的“反社会人格”，在外周血中的占比极低（仅占总数的0.76%，肿瘤部位占比升至10.4%），免疫抑制功能也是在被募集到肿瘤部位、再被癌细胞带坏之后才产生的。

而在癌细胞带坏CD10+ALPL+NEUs的过程中，癌细胞外分泌的调节因子NAMPT必不可少，它会与CD10⁺ALPL⁺NEUs表面的受体NTRK1结合，对中性粒细胞发挥重编程作用，使它们长期处于不成熟且激活的状态，持续发挥免疫抑制作用。

NAMPT-NTRK1信号轴的调控作用及研究整体机制总结

肝癌素来都以免疫微环境抑制性极强著称，这回抓到的CD10+ALPL+NEUs应该也为祸不浅，虽说研究团队表示，暂时还无法确定它们在免疫治疗耐药中的影响整体上有多重要，但发现一个是一个，先尽快针对这部分犯人开展精准打击吧。

参考文献

[1]Meng Y, Ye F, Nie P, et al. Immunosuppressive CD10+ ALPL+ neutrophils promote resistance to anti-PD-1 therapy in HCC by mediating irreversible exhaustion of T cells[J]. Journal of Hepatology, 2023.
[2]Li H, Zhao Y, Li W, et al. Critical role of neutrophil alkaline phosphatase in the antimicrobial function of neutrophils[J]. Life sciences, 2016, 157: 152-157.
[3]Li J, He Y, Hao J, et al. High levels of Eomes promote exhaustion of anti-tumor CD8+ T cells[J]. Frontiers in Immunology, 2018, 9: 2981.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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